新藥對(duì)ALK陽(yáng)性NSCLC腦轉(zhuǎn)移有效

　　新的ALK抑制劑-alectinib用于治療ALK基因重排的非小細(xì)胞肺癌患者，其對(duì)Crizotinib耐藥的患者仍然有效。它能顯著減少腦轉(zhuǎn)移，此前尚未發(fā)現(xiàn)其他藥物有此療效。

　　在2013年歐洲癌癥大會(huì)上，來(lái)自美國(guó)加州大學(xué)健康科學(xué)臨床的Sai-Hong Ignatius Ou教授報(bào)告了alectinib的最新研究數(shù)據(jù)。

　　他強(qiáng)調(diào)：對(duì)疾病進(jìn)展的NSCLC患者而言，alectinib減少腫瘤腦轉(zhuǎn)移是首次發(fā)現(xiàn)。這些患者通常會(huì)接受放療或者手術(shù)，而腦轉(zhuǎn)移常常是致命的。之前我們無(wú)計(jì)可施，但是現(xiàn)在這些研究發(fā)現(xiàn)患者可能有新的生機(jī)。

　　Crizotinib敏感和Crizotinib耐藥人群

　　Crizotinib是全球迄今為止唯一治療ALK陽(yáng)性的晚期NSCLC的ALK抑制劑。其在美國(guó)被批準(zhǔn)用于任意階段治療，而在歐洲被批準(zhǔn)用于二線治療。在一項(xiàng)3期試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)對(duì)ALK基因重排的晚期NSCLC患者，Crizotinib療效優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)化療。詳細(xì)資訊：Xalkori對(duì)ALK+晚期NSCLC療效顯著

　　但是接受Crizotinib治療的患者多數(shù)在平均8個(gè)月內(nèi)疾病進(jìn)展，因而需要更有效的ALK抑制劑，Ou教授如是說(shuō)。他解釋到其報(bào)告的1期alectinib試驗(yàn)結(jié)果是治療的開端，可將晚期和耐藥的NSCLC治療向前推進(jìn)。

　　研究具體內(nèi)容：

　　研究中從美國(guó)6個(gè)地區(qū)招募了47例對(duì)Crizotinib耐藥的患者。所有入組的志愿者均有一項(xiàng)ALK的重排且Crizotinib治療失敗，但是未曾接受其他ALK抑制劑治療。所有患者均存在無(wú)癥狀的腦轉(zhuǎn)移，包括軟腦膜癌，但無(wú)激素治療情況下，臨床癥狀穩(wěn)定超過(guò)2周。

　　在這項(xiàng)劑量漸增的研究中，患者接受一天兩次的alectinib，計(jì)量分別是300 mg, 460 mg, 600 mg, 760 mg或者900mg直至疾病進(jìn)展或無(wú)臨床受益。主要研究目的是為2期試驗(yàn)摸索劑量。最終決定使用一天兩次600mg的劑量。

　　至今通過(guò)腫瘤萎縮、無(wú)新的病灶或已有腫瘤無(wú)生長(zhǎng)來(lái)評(píng)估的總體反應(yīng)率相對(duì)不錯(cuò)—在所有隊(duì)列中達(dá)到了54.5%，Ou教授說(shuō)道，alectinib每天兩次600mg或更大劑量時(shí)，ORR是59.5%。該研究仍在進(jìn)行，中位持續(xù)時(shí)間尚未達(dá)到。“但是目前已經(jīng)超過(guò)了4個(gè)月。”O(jiān)u教授聲稱。

　　在美國(guó)啟動(dòng)的試驗(yàn)中，參與Alectinib治療的對(duì)Crizotinib耐藥的ALK-陽(yáng)性NSCLC患者在被納入2期試驗(yàn)之前，在Crizotinib治療失敗后必需接受活組織檢查；在alectinib治療后病情再度進(jìn)展時(shí)也必需接受活組織檢查。

　　全球2期試驗(yàn)Accalia G2L正在積極招募患者。Ou教授表示羅氏公司正計(jì)劃3期頭對(duì)頭地比較alectinib和crizotinib試驗(yàn)，次要終點(diǎn)是腦轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)時(shí)間。最早在2014年啟動(dòng)。

　　減少腦轉(zhuǎn)移

　　Ou教授指出，這項(xiàng)研究的另一個(gè)重要發(fā)現(xiàn)是alectinib顯著減少腦轉(zhuǎn)移。在NSCLC患者腦轉(zhuǎn)移對(duì)照組中真正未達(dá)到需求。作為晚期“腫瘤逃逸”現(xiàn)象，患者腦部出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展。一般發(fā)生在7-8個(gè)月期間，這是由于全身控制良好的患者體內(nèi)分子亞群中Crizotinib選擇壓力所致。

　　在基線時(shí)，47例患者中有21例有中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移，對(duì)這一規(guī)模的研究而言是異乎尋常得高?！拔覀冄芯块_始時(shí)就有諸多腦轉(zhuǎn)移的患者，但是只有4例患者由于疾病進(jìn)展脫離研究，其余患者均有效”O(jiān)u教授報(bào)道。在alectinib治療前和治療后，使用MRI掃描檢查腦轉(zhuǎn)移的患者。3周后在治療前62.5px的病灶萎縮了47%。

　　兩例腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)至腦膜內(nèi)的軟腦膜癌患者治療反應(yīng)良好，其中一例患者接受姑息治療使用，脊髓液轉(zhuǎn)移灶清除提示他達(dá)到了疾病完全緩解。這個(gè)不吸煙的29歲患者同病魔斗爭(zhēng)了7年，由于發(fā)生了軟腦膜癌，她出現(xiàn)面部麻木和中風(fēng)樣表現(xiàn)，但是接受alectinib治療6周內(nèi)，她癥狀消失，病情好轉(zhuǎn)。

　　根據(jù)Ou教授所說(shuō)，alectinib不同于其它治療NSCLC藥物，是因?yàn)樗泻芎媚X組織滲透性，能穿越血腦屏障，在腦組織內(nèi)達(dá)到更高的濃度。不幸的是，Crizotinib治療時(shí)，腫瘤有很強(qiáng)的選擇壓力，Crizotinib在體內(nèi)多器官實(shí)現(xiàn)了對(duì)腫瘤的很好克制，但這些克制事實(shí)上促進(jìn)腦腫瘤發(fā)生。

　　在下月召開的世界肺癌大會(huì)時(shí)會(huì)公布alectinib治療ALK陽(yáng)性NSCLC患者腦轉(zhuǎn)移的臨床療效的更多信息。

　　專家觀點(diǎn)：

　　盡管1期試驗(yàn)研究的病例數(shù)少，這一新的ALK抑制劑的療效令人感興趣。

　　來(lái)自意大利BolognaAzienda USL Bellaria-Maggiore醫(yī)學(xué)腫瘤科的Alba A.Brandes教授表示?！鞍邢蛩幬镌谥委熌X轉(zhuǎn)移中的角色仍充滿挑戰(zhàn)”，她說(shuō)“但是其他藥物的信息和腫瘤的類型似乎指向同一方向，這提示特定腫瘤類型生物敏感性—如ALK突變或EGFR突變的NSCLC， HER2陽(yáng)性的乳腺癌和BRAF突變的黑色素瘤—比轉(zhuǎn)移的部位更為重要?！?br>

　　“此外，在未來(lái)的臨床實(shí)驗(yàn)中，即便crizotinib治療失敗，由于抗ALK藥物的特定活性，腦轉(zhuǎn)移的患者不應(yīng)被排除在外?！八f(shuō)。

　　來(lái)自澳大利亞維也納大學(xué)，同時(shí)也作為EORTC腦腫瘤組聯(lián)合主席的Matthias Preusser教授對(duì)此研究表示歡迎。他解釋道：半數(shù)NSCLC患者會(huì)發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，局部治療如放療、立體定向放射外科和神經(jīng)外科切除是治療晚期病例的經(jīng)典方案。他說(shuō)：“系統(tǒng)治療的數(shù)據(jù)有限，由于血腦屏障的存在，許多藥物不能在腦組織內(nèi)達(dá)到足夠的藥效濃度?！?br>

　　“應(yīng)該祝賀作者們招募腦轉(zhuǎn)移的NSCLC患者參與早期試驗(yàn)，在之前的多數(shù)臨床實(shí)驗(yàn)中，這類患者不幸地拒之門外?！癉r. Preusser補(bǔ)充道。

來(lái)源：藥品資訊網(wǎng)信息中心

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