糖尿病腎臟疾病預后影響因素研究進展

　　關(guān)于糖尿病的最新流行病學調(diào)查報告顯示，我國20歲以上人群糖尿病患病率已達9.7%，而糖尿病前期的患病率高達15.5%，估計目前我國約有92 000 000糖尿病患者，148 000 000糖尿病前期患者。

可見，糖尿病已成為威脅我國公眾健康的重大疾病。隨之而來的問題是，糖尿病腎臟疾病diabetic kidney disease，DKD的患病率也逐年增加。2001年在我國30個省市糖尿病住院患者慢性并發(fā)癥的調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，1/3的患者并發(fā)腎臟損害。據(jù)報道，亞洲人群中2型糖尿病患者并發(fā)微量白蛋白尿的比例高達55%。

在美國糖尿病導致的終末期腎臟疾病ESRD患者占透析總?cè)藬?shù)的54%。因此，如何積極防治DKD的發(fā)生、發(fā)展，改善患者預后已成為糖尿病研究領(lǐng)域的焦點。本文結(jié)合我們有關(guān)糖尿病腎臟疾病預后相關(guān)因素的研究結(jié)果，就DKD進展相關(guān)危險因素作一綜述，以期為臨床實踐提供參考。

一、年齡

隨著年齡的增長，人體各器官生理性功能減退，機體的自身調(diào)節(jié)能力和儲備能力下降。高齡是所有疾病進展的危險因素，且這一固有因素不能人為干預。而DKD的患者大多數(shù)是中老年患者，年齡對病情預后的影響尤其明顯。一項關(guān)于年齡對慢性腎臟疾病 CKD人群預后影響的研究顯示，即使在腎小球濾過率GFR大于60 ml．min-1.1.73 m2-1的患者中，年齡每增加10歲，死亡風險可上升2.15至8.57倍。

另一關(guān)于糖尿病死亡危險因素分析報告顯示，在排除其他因素的影響下，年齡每增加1歲，全因死亡及心血管事件死亡風險分別上升4%和5%。高齡引起的動脈壁彈性下降及順應性降低也可加重DKD患者的血管損害以及由此帶來的其他并發(fā)癥和臨床事件。

對1242例2型DKD住院患者資料進行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，調(diào)查對象平均年齡64歲，70歲以上的患者占32.4%，80歲以上的患者接近7%，這與我國人口老齡化關(guān)系密切；多因素回歸分析顯示，65歲以上的患者死亡風險明顯增高，平均較65歲以下的患者增加2.02倍。

二、性別

性別對于DKD的預后影響尚無定論。一項包括550例病例的隊列研究表明，超過55歲的女性脈壓較男性更高，這可能與絕經(jīng)后婦女較低的雌激素水平導致血管硬化加速有關(guān)。然而，也有研究發(fā)現(xiàn)，男性是糖尿病患者死亡的獨立危險因素，較女性風險增加57%，這可能與男性中吸煙、體質(zhì)量指數(shù)較高等因素有關(guān)。在我們的研究中，并未發(fā)現(xiàn)性別與DKD患者預后有確切的相關(guān)性。我們認為目前尚沒有充分證據(jù)證明性別與DKD的進展及預后相關(guān)。

三、遺傳背景

DKD患者的家族聚集現(xiàn)象提示，其發(fā)生可能是遺傳易感性與環(huán)境因素綜合作用的結(jié)果。Seaquist等在早期的研究中就已證實，家族DKD病史是糖尿病患者發(fā)生腎臟疾病的獨立危險因素。并且，此研究發(fā)現(xiàn)，在有腎臟疾病家族史的糖尿病研究對象中，83%的患者出現(xiàn)DKD。

DKD患者及家族的基因組學研究表明，其腎臟病變可能與染色體7q、3q、9q、20p、18q及7p有關(guān)。進一步研究發(fā)現(xiàn)，如3號染色體的血管緊張素Ⅱ的l型受體 ATIR基因，而7號染色體的醛糖還原酶 ALDRI、內(nèi)皮一氧化氮合酶3 NOS3、T細胞受體B鏈等基因可能與DKD的發(fā)生有關(guān)。

近年來，研究發(fā)現(xiàn)越來越多的與DKD發(fā)生可能有關(guān)的候選基因，如血管緊張素轉(zhuǎn)化酶ACE、血管緊張素原AGT、血清載脂蛋白EApoE、亞甲基四氫葉酸還原酶MTHFR、葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白lGLUTI、腎素REN等。其中，DKD的發(fā)生與ACE不同的基因型之間的相關(guān)性還存在種族和地域差異，如DD型被證實與日本人DKD的發(fā)生及進展相關(guān)，而在中國2型糖尿病患者中卻未發(fā)現(xiàn)兩者間存在確切的相關(guān)性。

Sun等研究發(fā)現(xiàn)MTHFR基因的C677T位點變異導致高同型半胱氨酸血癥，可能是我國DKD患者的遺傳易感因素。還有研究發(fā)現(xiàn)，ACE的ID基因多態(tài)性可能導致DKD患者發(fā)生冠心病的風險增高。因此，可以認為，遺傳因素在DKD的發(fā)生、發(fā)展中起到了一定作用，但其具體發(fā)生機制仍有待進一步研究。

四、血糖

胰島素分泌相對或絕對不足導致的持續(xù)性高血糖不僅是糖尿病發(fā)生的始動因素，也是導致糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)生、發(fā)展的重要原因。高血糖狀態(tài)可通過改變血流動力學、糖基化作用、多元醇代謝途徑、氧化應激及影響細胞周期、促進細胞凋亡等方面參與腎臟損害。

但是，近期越來越多的研究表明，血糖波動較之持續(xù)穩(wěn)定高血糖狀態(tài)對于腎臟的損傷更為突出，血糖波動可促進內(nèi)皮細胞凋亡、增加系膜基質(zhì)沉積及小管間質(zhì)細胞的膠原合成，還可促進間質(zhì)細胞的增生，最終導致腎小球硬化。而作為臨床監(jiān)測血糖控制情況的常用指標——糖化血紅蛋白 HbAlc，僅能反映患者近3個月的血糖平均控制水平，對于血糖的波動不能提供客觀的臨床證據(jù)。

一項納入43例糖尿病病人的小樣本研究顯示，糖化白蛋白 GA能更好地反映短期內(nèi)血糖控制水平及血糖波動情況，更接近連續(xù)性血糖監(jiān)測 CGM的結(jié)果。根據(jù)2009年美國糖尿病協(xié)會ADA的診治標準，建議將HbAlc控制在7%以內(nèi)作為防止糖尿病微血管并發(fā)癥的措施（A級建議）。

目前沒有足夠證據(jù)表明更為嚴格的血糖控制可以帶來更多的益處。但是大型臨床研究及其亞組分析表明，在不發(fā)生嚴重低血糖及其他不良事件的基礎(chǔ)上，HbAlc低于7%的血糖控制目標可以減少糖尿病微血管并發(fā)癥的發(fā)生及延緩其進展；HbAlc每下降1%發(fā)生DKD的風險下降30%以上，總的死亡風險降低20%左右。

然而，由于DKD的進展，當已經(jīng)出現(xiàn)慢性腎功能不全時，腎臟本身對于胰島素的代謝減慢，導致胰島素的蓄積，此時過于嚴格的控制血糖反而容易導致致命性低血糖，從而影響患者預后。ADA建議已經(jīng)出現(xiàn)慢性腎功能不全時HbAlc控制目標可適當放寬到7%以上。我們的研究也證實，DKD患者進入腎功不全階段，即Mogensen V期，血糖控制明顯好轉(zhuǎn)，HbAlc較腎功能正常組DKD下降1%左右，這也是上述胰島素代謝改變的結(jié)果。

五、血壓

高血壓是DKD患者常見并發(fā)癥，大多數(shù)DKD患者都伴有高血壓，高血壓通過增加腎小球囊內(nèi)壓、損傷血管內(nèi)皮細胞、增強交感活性等，引起及加重腎臟疾病。反之，隨著腎臟疾病的進展，伴隨體內(nèi)鈉水潴留、交感活性增強、RAS激活等，進一步加重高血壓，形成惡性循環(huán)。

因此，高血壓是DKD進展的重要危險因素，控制血壓對于延緩DKD的進展至關(guān)重要。RENAAL研究結(jié)果顯示，基礎(chǔ)收縮壓在140-149 mmHg的組別，其進入ESRD或發(fā)生死亡的風險較收縮壓在130 mm Hg以內(nèi)的DKD患者增加38 %，即使在多因素回歸分析中，排除其他因素如尿蛋白、腎功能、糖化血紅蛋白等的影響后，基礎(chǔ)收縮壓或舒張壓每升高10 mm Hg，其終點事件的風險分別上升6.7%和l0.9%。

另一納入8733例2型糖尿病患者的研究中，分析了隨訪結(jié)束時患者的死亡危險因素，其中高血壓患者全因死亡風險增加44%，心血管事件死亡風險上升45%，提示高血壓為糖尿病患者的獨立危險因素。對于DKD患者血壓控制目標，臨床上都以1g/24 h的尿蛋白量作為標準，大于此值即要求血壓控制在125/75 mmHg以內(nèi)。

但是，需要注意的是，血壓的管理也應遵循個體化的原則，需同時考慮患者年齡、心腦血管疾病史等情況。近年來，越來越多的學者開始關(guān)注血壓變異 BPV與心腦血管事件之間的關(guān)系。研究發(fā)現(xiàn)，長時間的BPV可導致左心室肥厚、增加腦卒中或冠心病事件的發(fā)生風險。

除此之外，異常血壓變異還可引起持續(xù)性的腎功能惡化，這可能與BPV導致腎內(nèi)及全身血流動力學紊亂、尿蛋白排泄增加等有關(guān)。因此，在對DKD患者進行血壓管理時，有必要評估患者血壓變異節(jié)律，超越單純降壓的高質(zhì)量降壓將有利于改善患者預后。

六、蛋白尿

目前，蛋白尿?qū)τ谀I臟疾病進展的負性影響已達成共識。白蛋白尿不僅是腎臟損害的標志，更是引起腎功能惡化、增加心血管事件死亡風險的重要因素。不管是否合并糖尿病，尿白蛋白增加與腎功損害兩項指標都強烈預示著心血管事件的發(fā)生，是患者死亡的高危因素。

因止，目前認為，單一根據(jù)腎小球濾過率評估CKD患者的腎臟功能是不夠準確的，還應結(jié)合患者的尿蛋白排泄量。白蛋白尿是診斷DKD的必要條件，而在DKD的整個發(fā)展過程中，白蛋白尿始終扮演著重要的角色。

RENAAL研究納入1513例DKD患者，平均隨訪3.4年，尿白蛋白肌酐比值A(chǔ)CR在2544.5 mg/g以上的組別進入ESRD的風險較小于558.0mg/g的上升14.69倍，發(fā)現(xiàn)白蛋白尿是DKD進展的最強預測因子。目前，白蛋白尿不僅是診斷DKD和判斷DKD病情的重要指標，也是臨床判斷治療效果的有力佐證。

七、血脂

2型糖尿病患者因本身存在胰島素抵抗等問題，血脂代謝紊亂表現(xiàn)突出。有研究表明，糖尿病血脂代謝異常多表現(xiàn)為高三酰甘油TG血癥及低高密度脂蛋白膽固醇HDL-C血癥，而高三酰甘油血癥可能是血管內(nèi)皮細胞受損后導致黏附其上的脂蛋白脂酶減少所致，并且隨著疾病進展高脂血癥更加明顯。也正因如此，糖尿病患者發(fā)生缺血性心臟病及腦血管疾病的風險較非糖尿病患者明顯增高。

我們的研究發(fā)現(xiàn)，大量蛋白尿期的DKD患者（MogensenⅣ期），血清總膽固醇水平較其他組別升高，但其他血脂指標各組間比較無明顯差異，這可能與其他因素影響血脂有關(guān)。高低密度脂蛋白膽固醇LDL-C及總膽固醇TC水平致血管粥樣硬化的作用已得到公認，在冠心病的各級預防中都有明確的靶目標。

值得注意的是，高三酰甘油血癥，尤其是餐后高三酰甘油血癥與頸動脈內(nèi)中膜厚度IMT密切相關(guān)，其相關(guān)性甚至強于LDL-C。目前，DKD已被認為是一種慢性低度炎性反應性疾病，而高脂血癥可以通過誘發(fā)及加重氧化應激-炎性反應狀態(tài)，從而加快DKD病情進展。臨床常用的他汀類降脂藥物，就有減輕糖尿病患者氧化應激的作用。

八.營養(yǎng)狀況

臨床上，我們常以體質(zhì)量指數(shù)、血漿白蛋白、血紅蛋白等指標來評估DKD患者的營養(yǎng)狀況。而實際上，營養(yǎng)學家認為，整體主觀營養(yǎng)狀況評分SGNA對于評估蛋白質(zhì)-能量營養(yǎng)狀況可能更為準確，但因評分標準較復雜，臨床上應用并不多見。在DKD微量白蛋白尿期，機體通過增加白蛋白的合成，血漿白蛋白多可維持在正常范圍。

但隨著病情的發(fā)展，一旦進入大量蛋白尿期，從尿中丟失的蛋白超過了肝臟的合成代償能力，低蛋白血癥很快就凸顯出來。由此而來的一系列臨床問題，包括嚴重的水腫、腎功能惡化、心功能不全和感染等，均可進一步促進DKD的進展。

多項研究發(fā)現(xiàn)，低白蛋白血癥不僅在促進DKD腎功能惡化而且在增加心腦血管事件發(fā)生風險等方面，均起到了極為重要的作用，尤其在進入ESRD階段后，由于尿毒癥毒素蓄積所致消化道反應、營養(yǎng)吸收障礙等因素導致低白蛋白血癥明顯，嚴重影響透析患者預后。在我們的研究人群中，低白蛋白血癥發(fā)生率較高，平均血漿白蛋白34.7 g/L，46.8%的患者低于35 g/L，而其中又有21.2%的患者低于25 g/L。

對隨訪的533例DKD患者進行多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，白蛋白是預測患者死亡的獨立危險因素，每升高5 g/L，其死亡風險平均下降53.3%，即使在非透析人群中，低白蛋白血癥仍與患者預切相關(guān)，其危險比值比OR為0.32，即白蛋白值每升高5 g/L，其死亡風險平均下降68 %。

有研究報道，低白蛋白血癥除反映了機體營養(yǎng)不良狀態(tài)外，還與體內(nèi)較高的炎性反應水平有關(guān)，而這種急性時相反應所導致的白蛋白合成受抑可能是低白蛋白血癥的重要原因。因此，客觀評估及積極改善DKD患者的營養(yǎng)狀況，提高血漿白蛋白水平，對于延緩DKD的進展及改善預后極為重要。

九、貧血

DKD較非糖尿病所致的CKD患者而言，貧血出現(xiàn)早，且往往更為嚴重，這與高糖所致系統(tǒng)性慢性炎性反應、糖尿病神經(jīng)病變所致紅細胞生成素EPO釋放減少、腎臟間質(zhì)損害導致EPO生成減少等有關(guān)。即使尚沒有并發(fā)腎臟損害的糖尿病患者，正細胞正色索性貧血依然可見，且EPO濃度正常或偏高，可能與體內(nèi)炎性反應所致EPO低反應性有關(guān)。

Keane等調(diào)查了1513例DKD患者進入ESRD階段的危險因素，分析發(fā)現(xiàn)，調(diào)整了年齡等因素的影響后，血紅蛋白每升高10 g/L，進入ESRD的風險降低11%。而在Mohanram等對同一人群進一步分析發(fā)現(xiàn)，即使輕度貧血（血紅蛋白<13.8 g/L）的患者，其進展至ESRD的風險可升高近2倍。貧血可引起腎臟組織缺氧而加重腎臟纖維化進程，而缺氧又可刺激細胞釋放一系列細胞因子和（或）炎性介質(zhì)，并引起全身或局部交感活性增強，導致腎臟血流量減少，腎小球濾過率降低，從而加重腎臟損害。

此外，貧血可誘發(fā)或加重潛在的心血管疾病，如充血性心力衰竭，導致心血管事件發(fā)生風險明顯增加，影響DKD患者預后。但是，近年來相關(guān)研究也發(fā)現(xiàn)，過高的血紅蛋白值>13 g/L也可增加慢性腎臟疾病患者心血管事件風險。甚至有研究發(fā)現(xiàn)，CKD早期由于局部組織供氧不足常伴有血紅蛋白的代償性輕度升高，而這種改變可能增加心血管疾病風險。

我們的研究發(fā)現(xiàn)，DKD患者中貧血比例較高，約55%，并且，隨著疾病的進展，血紅蛋白逐漸下降，進入腎功能不全的DKD患者，平均血紅蛋白僅91 g/L，中度及以上程度貧血的患者比例高達51%。因此，應重視DKD患者貧血的早期篩查及干預，以改善其預后。

十、維生素D

研究表明，維生素D不足或缺乏在慢性疾病的發(fā)展中起著重要作用。動物及體外實驗表明，維生素D可抑制高糖引起的RAS過度激活，從而發(fā)揮腎臟保護作用，且這種作用與鈣磷代謝調(diào)節(jié)無關(guān)。同時，維生素D還具有改善胰島素抵抗、調(diào)節(jié)免疫、血管保護等作用。

上述作用涉及多種信號通路和細胞因子，包括NF-κB 、Toll樣受體、TNF-&alPHa;、TGF-β、MCP-1等。相關(guān)臨床研究也發(fā)現(xiàn)，慢性腎臟疾病患者中維生素D不足或缺乏常見，并由此可加速腎臟疾病的進展及增加發(fā)生心血管事件的風險。一項大型研究表明，在CKD早期1，25 OH2D3水平就已經(jīng)開始降低，早于25 OHD3，和甲狀旁腺激素（PTH）的變化，相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)，1，25OH2D3，與PTH、估算腎小球濾過率等指標的變化密切相關(guān)，可作為早期腎臟損害的標志。

由于DKD的病變主要涉及腎小球，包括足細胞、內(nèi)皮細胞、系膜細胞等，因此維生素D的內(nèi)皮功能保護、減輕足細胞肥大等作用格外受到關(guān)注。我們對我科151例DKD住院患者的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，25OHD3平均水平為28.0+18.1 μg/L，65.6%的患者存在維生素D不足或缺乏；維生素D缺乏者尿蛋白、血清膽固醇及低密度脂蛋白水平較高；冠狀動脈鈣化與血清1，25 OH 2D3呈負相關(guān)。因此，應該關(guān)注維生素D在DKD發(fā)展中的作用。

十一、心血管疾病相關(guān)指標

心腦血管疾病在慢性腎臟疾病患者中頗為常見，已成為終末期腎臟疾病的首位死亡原因。近年研究也發(fā)現(xiàn)，一些新的生物標志物可用于評估心血管疾病風險。傳統(tǒng)的心血管疾病危險預測因子，如C反應蛋白CRP、N-尿鈉肽N-BNP等，已在既往研究中充分證實與心血管疾 病有良好的相關(guān)性，即使在普通人群中，CRP與心血管疾病的關(guān)系也甚為密切。

Shlipak等發(fā)現(xiàn)胱抑素Ccystatin C能較好的預測心血管疾病發(fā)生風險，作為評價腎臟功能的一個新指標，可能較肌酐更為準確。在非慢性腎臟疾病患者中，胱抑素C升高的患者心血管事件風險增加 1.42倍，發(fā)展為慢性腎臟疾病的風險增加4倍。一些新的生物標志物，如脂蛋白相關(guān)磷脂酶2 lipoprotein-associatied PHosPHolipase、MR-proADM、MR-proANP、肌鈣蛋白、纖維蛋白原等也證實與心血管事件發(fā)生風險相關(guān)。因此，檢測DKD患者上述指標的變化，有助于預測心血管事件風險，特別在高?；颊咧校欣谂袛嗖∏榘l(fā)展及預后。

十二、氧化應激-炎性反應狀態(tài)

高糖環(huán)境下，機體的抗氧化。氧化系統(tǒng)失衡，氧化應激 反應增強，并貫穿了糖尿病的發(fā)生、發(fā)展過程，其主要機制如下：葡萄糖自身氧化及非酶糖化、多元醇通路的活性增高、蛋白激酶C PKC的活化、抗氧化系統(tǒng)清除能力減弱等。研究發(fā)現(xiàn)，慢性腎臟疾病患者體內(nèi)存在較高水平的氧化應激。炎性反應，并與疾病進展及心血管事件相關(guān)，在DKD患者中表現(xiàn)更為突出。

而進入ESRD階段后，氧化應激及急性時相反應明顯增強，導致其心血管事件風險明顯增加。在上述研究中，CRP、IL-6、TNF-僅等作為炎性反應的生物標志物，與腎功能惡化及心血管事件的發(fā)生相關(guān)；而反應氧化應激的標志物，如血漿羰基蛋白化合物、游離異前列烷、硫醇化合物等，也被證實在CKD的發(fā)展過程中起著重要的作用。因此，目前DKD已被認為是一種慢性低度炎性反應性疾病，氧化應激-炎性反應在DKD發(fā)展中的作用值得重視。

十三、慢性并發(fā)癥及并發(fā)癥

糖尿病是一個累及全身多系統(tǒng)或臟器的疾病，包括神經(jīng)系統(tǒng)、心腦血管系統(tǒng)、腎臟等。而各個并發(fā)癥之間，又會相互影響，如DKD患者隨著腎功能的惡化，必然導致心血管系統(tǒng)的進一步損害，反之亦然。心血管疾病為DKD患者死亡的重要原因已成為共識，但并不一定都是由于慢性腎功能不全導致心血管系統(tǒng)失調(diào)所致。

由于DKD患者多數(shù)都是老年患者，基礎(chǔ)疾病往往較多，包括慢性肺部疾病、原發(fā)性高血壓、冠心病、慢性心功能不全、慢性肝臟疾病等。由于各系統(tǒng)或臟器疾病及其嚴重程度對于疾病的預后影響不一，Charlson等在1987年發(fā)表了一篇關(guān)于慢性并發(fā)癥及并發(fā)癥對于疾病預后影響的量化評分標準，其中納入了19項不同的疾病，并按嚴重程度給予不同的賦分，對于全面評估慢性疾病患者的并發(fā)癥及并發(fā)癥情況有著極為重要的指導意義，并為以后的很多研究所采納，在不同的疾病研究領(lǐng)域均起到了一定的指示作用。

在我們的研究中，采用了Charlson指數(shù)這一指標來評估研究人群的并發(fā)癥情況，平均為2.7分，在并發(fā)腎功能不全的DKD患者中，Charlson指數(shù)為3.6分，遠高于腎功能正常的DKD患者。但是，MogensenⅢ、Ⅳ、V各期的患者心腦血管疾病患病率高，為22%-28%，各期間比較差異無統(tǒng)計學意義。

由此可以看出，心腦血管疾病在DKD患者中較常見，且在早期就已經(jīng)凸顯出來。一項納入8733 例糖尿病患者的死亡危險因素分析報告顯示，Charlson指數(shù)每增加1分，全因死亡風險升高1倍以上；Charlson指數(shù)在3分及以上者，心血管死亡風險增加近2倍。

我們的研究提示，DKD患者的慢性并發(fā)癥及并發(fā)癥影響患者預后，Charlson指數(shù)每增加1分，死亡風險增加1.4倍，與報道相似。因此，要延緩DKD的進展，改善其預后，積極控制DKD患者各種慢性并發(fā)癥及并發(fā)癥尤其重要。綜上所述，影響DKD預后的因素甚多，年齡、血糖、血壓、血脂、營養(yǎng)狀況等傳統(tǒng)危險因素已經(jīng)被大家所公認，并以此指導臨床實踐工作。

值得注意的是，蛋白尿、慢性炎性反應一氧化應激狀態(tài)、各種并發(fā)癥等因素對DKD的預后起著重要的作用，需引起重視。在DKD的綜合防治工作中，應結(jié)合患者具體情況，制定個體化的治療方案，防治各種危險因素，以延緩DKD的進展，改善患者總體預后。

來源：藥品資訊網(wǎng)信息中心

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