仿制藥一致性評價(jià)尋求良方

國家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）就《仿制藥質(zhì)量一致性評價(jià)工作方案（征求意見稿）》向社會公開征求意見。擬對2007年修訂的《藥品注冊管理辦法》實(shí)施前的仿制藥，分期分批與被仿制藥進(jìn)行全面比對研究，使仿制藥與被仿制藥達(dá)到一致。

建立參比制劑目錄

雖然我國藥審中心有“藥學(xué)對比研究用對照品的選擇原則”的相關(guān)規(guī)定條款，參比制劑目錄的缺失依然是影響質(zhì)量提升的一個(gè)很大掣肘

去藥店買藥，經(jīng)常有這樣的困惑，氨酚烷胺有許多廠家出品，六味地黃丸有許多牌子，哪種比較好？

是不是好藥的標(biāo)準(zhǔn)是能夠有效治病，而治病效果取決于藥物在人體內(nèi)的吸收、代謝程度?！俺运幊缘氖俏?。”天壇醫(yī)院藥劑科主任趙志剛說。專業(yè)術(shù)語就是生物利用度，它是衡量藥物制劑中主藥進(jìn)入血液循環(huán)中速率與程度的一種量度。

“以前，我們仿制藥是仿標(biāo)準(zhǔn)、仿成分，現(xiàn)在要求的是生物等效?！盨FDA相關(guān)負(fù)責(zé)人表示。據(jù)悉，質(zhì)量一致性主要指物質(zhì)基礎(chǔ)和臨床療效兩方面的一致。物質(zhì)基礎(chǔ)的一致主要是通過是否符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)來確定，臨床療效的一致主要通過一些體內(nèi)外的試驗(yàn)來評估生物等效性。

“應(yīng)該說臨床驗(yàn)證（含生物等效和臨床試驗(yàn)）是確定一致性評價(jià)的‘金標(biāo)準(zhǔn)’。但由于一致性評價(jià)的對象為已上市藥品，涉及面廣，采用臨床驗(yàn)證進(jìn)行一致性評價(jià)存在很大困難?！鄙鲜鋈耸勘硎?。據(jù)介紹，可靈敏地反映體內(nèi)療效的體外試驗(yàn)是此次質(zhì)量一致性評價(jià)優(yōu)先考慮的評價(jià)方法，同時(shí)，SFDA也保留企業(yè)開展臨床研究的權(quán)力。一方面，可以避免大規(guī)模臨床研究帶來的資源緊缺，另一方面，體外試驗(yàn)可以用于日常監(jiān)管，確保產(chǎn)品質(zhì)量長期的一致性。

據(jù)悉，對于口服固體制劑，主要選擇多種介質(zhì)下的溶出曲線的比較來評價(jià)是否與原研藥質(zhì)量一致；對于注射劑，由于不存在藥物吸收問題，主要關(guān)注安全性指標(biāo)，將主要通過完善質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)來進(jìn)行評價(jià)；對于其他劑型，將結(jié)合劑型特點(diǎn)，設(shè)定合理的評價(jià)方法和標(biāo)準(zhǔn)。

“同類產(chǎn)品這么多，應(yīng)該以哪家作為被對照藥品？”經(jīng)常有這樣的問題?！昂玫姆轮扑幍囊粋€(gè)前提應(yīng)當(dāng)是以原研藥為仿制對象?！庇浾叩玫竭@樣的回答。

然而，還有另一個(gè)問題，有些產(chǎn)品的原研藥并未進(jìn)口或已經(jīng)停產(chǎn)，企業(yè)要做質(zhì)量一致性評價(jià)只能選擇國內(nèi)已上市產(chǎn)品。按照規(guī)定，仿制藥的生物利用度與被仿制藥物相比，上下可以浮動(dòng)20%，B比A差20%，C比B差20%，那么A、C之間的差距就有40%了。

“首先應(yīng)當(dāng)有一個(gè)可供參照研究的參比制劑目錄。”行業(yè)專家表示，美國、日本都有《藥品參比制劑目錄》的橙皮書，只有載入橙皮書的產(chǎn)品才能作為參比制劑。

雖然我國藥審中心有“藥學(xué)對比研究用對照品的選擇原則”的相關(guān)規(guī)定條款，參比制劑目錄的缺失依然是影響質(zhì)量提升的一個(gè)很大掣肘。

好消息是，根據(jù)SFDA的工作計(jì)劃：2012年，SFDA組織開展品種調(diào)研工作，出臺口服固體制劑仿制藥質(zhì)量一致性評價(jià)相關(guān)指導(dǎo)原則，啟動(dòng)參比制劑篩選評價(jià)工作；2013年，建立參比制劑目錄；構(gòu)建口服固體制劑仿制藥數(shù)據(jù)庫，建立SFDA、藥品檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)和企業(yè)之間的信息傳輸系統(tǒng)；完成參比制劑的遴選與確認(rèn)工作；2014年，全面開展口服固體制劑仿制藥品與參比制劑的比對研究與評價(jià)工作，完善信息系統(tǒng)建設(shè)，完成部分品種質(zhì)量一致性評價(jià)工作；2015年，完成基本藥物目錄中固體口服制劑質(zhì)量一致性評價(jià)的工作任務(wù)；2015～2020年，開展注射劑及其他劑型的質(zhì)量一致性評價(jià)工作。

記者了解到，國內(nèi)一些企業(yè)正在積極準(zhǔn)備，希望自己的產(chǎn)品可以入選參比制劑目錄。

轉(zhuǎn)型升級驅(qū)動(dòng)力

雖然會有一部分企業(yè)的業(yè)務(wù)在早期受到較大沖擊，但長遠(yuǎn)來看，只要配套政策得當(dāng)，這種沖擊完全可以演變成質(zhì)量提升和產(chǎn)業(yè)升級的驅(qū)動(dòng)力

一項(xiàng)調(diào)查顯示，國內(nèi)仿制藥與同類原研藥的價(jià)格差距在50%以上，最高差距可達(dá)500%；在國外，仿制藥價(jià)格普遍也只有原研藥的1/2乃至更低，所以備受政府、保險(xiǎn)支付者和患者青睞。

根據(jù)2012年8月美國仿制藥協(xié)會的研究報(bào)告，去年美國40億張?zhí)幏搅恐校轮扑幷?0％，仿制藥為美國節(jié)省了高達(dá)1930億美元的醫(yī)療開支。

我國是仿制藥大國。目前，我國批準(zhǔn)上市的藥品有1.6萬件，藥品批準(zhǔn)文號18.7萬個(gè)，其中，化學(xué)藥品0.7萬種，批準(zhǔn)文號12.1萬個(gè)，藥物中絕大多數(shù)為仿制藥。

據(jù)上海對2007~2009年進(jìn)口藥品和同期地方抽驗(yàn)藥品的數(shù)據(jù)進(jìn)行對比分析發(fā)現(xiàn)，進(jìn)口藥品檢驗(yàn)總體不合格率均維持在0.1%以下，而國產(chǎn)制劑抽檢不合格率為3%左右；同時(shí)，根據(jù)SFDA及各省藥監(jiān)局藥品質(zhì)量公告統(tǒng)計(jì)顯示，2009年共有1209家企業(yè)被國家及19省市藥監(jiān)部門藥品質(zhì)量公告通報(bào)抽驗(yàn)產(chǎn)品不合格，2010年企業(yè)數(shù)增加到1246家，2011年企業(yè)數(shù)為896家。

“由于早期批準(zhǔn)的仿制藥醫(yī)藥學(xué)研究基礎(chǔ)相對薄弱，部分仿制藥質(zhì)量與被仿制藥差距較大，尚不能達(dá)到被仿制藥的臨床療效，提高仿制藥質(zhì)量對維護(hù)公眾健康意義重大?！盨FDA相關(guān)負(fù)責(zé)人表示。在2007年新版《藥品注冊管理辦法》實(shí)施前，國家對于藥品審批的標(biāo)準(zhǔn)相對較低，正是此次質(zhì)量一致性評價(jià)的初衷。

據(jù)悉，中國制藥工業(yè)在高速發(fā)展的同時(shí)也存在一些歷史遺留問題：一是藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的發(fā)展跟不上產(chǎn)業(yè)發(fā)展速度，現(xiàn)行《中國藥典》（2010版）收載品種4567個(gè)，僅占國家藥品標(biāo)準(zhǔn)總數(shù)的27%，且藥品標(biāo)準(zhǔn)管理涉及多部門；而《美國藥典》1820年頒布第一版，目前收載了約批準(zhǔn)上市的80%藥品標(biāo)準(zhǔn)。標(biāo)準(zhǔn)的缺失將使企業(yè)在質(zhì)量方面可以“自由發(fā)揮”。

二是已上市產(chǎn)品的質(zhì)量參差不齊，2002~2006年，仿制藥申報(bào)數(shù)量驚人，這期間在標(biāo)準(zhǔn)上對口服固體制劑溶出度技術(shù)要求幾乎空白，這是目前國內(nèi)部分固體制劑（尤其難溶性藥物和緩控釋制劑）仿制藥臨床療效與原研制劑相比差強(qiáng)人意的一個(gè)重要原因。

“質(zhì)量一致性評價(jià)將帶來業(yè)內(nèi)的一次洗牌，那些無法通過的企業(yè)將被淘汰?！睒I(yè)內(nèi)人士稱。

“從其他國家的經(jīng)驗(yàn)來看，雖然會有一部分企業(yè)的業(yè)務(wù)在早期受到較大沖擊，但長遠(yuǎn)來看，只要配套政策得當(dāng)，這種沖擊完全可以演變成為質(zhì)量提升和產(chǎn)業(yè)升級的驅(qū)動(dòng)力?！盧DPAC執(zhí)行總裁卓永清認(rèn)為。

國際經(jīng)驗(yàn)有例可循

仿制藥通過質(zhì)量一致性評價(jià)而達(dá)到質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提高、產(chǎn)業(yè)升級，已在很多國家被證實(shí)可行

2012年10月3日，美國FDA要求以色列梯瓦公司仿制的300mg鹽酸安非他酮緩釋片從美國市場撤市，理由是，與原研藥對比，300mg的鹽酸安非他酮緩釋片未能適當(dāng)?shù)蒯尫胖饕煞帧?/p>

據(jù)了解，這是FDA首例因生物等效性而引發(fā)的仿制藥撤市。事實(shí)上，由于措施得當(dāng)，美國針對仿制藥的投訴非常少。迄今為止，F(xiàn)DA總計(jì)只有3款仿制藥因質(zhì)量問題被退市。

而仿制藥通過質(zhì)量一致性評價(jià)而達(dá)到質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提高、產(chǎn)業(yè)升級，已在很多國家被證實(shí)可行。

以美國為例，美國是原研藥與仿制藥同樣發(fā)達(dá)的國家。1938年，美國開始實(shí)施食品藥品和化妝品安全性評價(jià)法，淘汰安全性不足的藥物，1971年啟動(dòng)了生物等效性評價(jià)，此后經(jīng)歷10多年，淘汰了6000個(gè)品種。1984年，美國通過了《藥品價(jià)格競爭與專利期補(bǔ)償法》（通常稱為Hatch-Waxman法案），該法案被譽(yù)為當(dāng)今美國仿制藥、即非專利藥工業(yè)的催化劑，極大促進(jìn)了仿制藥和專利藥的雙花競放。

在1984年Hatch-Waxman法案通過之前，仿制藥的審批程序與原研藥沒有區(qū)別，被要求進(jìn)行與原研藥生產(chǎn)商一樣的安全和有效性試驗(yàn)，以獲得FDA批準(zhǔn)。此外，專利保護(hù)又禁止仿制藥生產(chǎn)者在專利失效以前使用原研藥數(shù)據(jù)和開始仿制藥申請。因此，即使在原研藥專利失效后，仿制藥生產(chǎn)者仍要經(jīng)過相當(dāng)長的時(shí)間才能完成仿制藥的審批過程。這樣一來，仿制藥上市時(shí)間的滯后使得原研藥專利期得到了事實(shí)上的延長，極大限制了研制仿制藥的商業(yè)動(dòng)力。

Hatch-Waxman法案則極大地簡化了仿制藥的審批程序，仿制藥申請人僅需向FDA提供數(shù)據(jù)證明該仿制藥在藥學(xué)上與參照藥等同，并提供數(shù)據(jù)，證明仿制藥同參照藥之間的生物等效性即可，稱為簡略新藥申請（通常簡稱ANDA）。而對于創(chuàng)新專利藥，法案提出了給予專利保護(hù)期之外延長的保護(hù)期。

2010年，奧巴馬簽署醫(yī)療改革議案，規(guī)定生物仿制藥可以自由替換原研藥，進(jìn)一步促進(jìn)了仿制藥在美國的發(fā)展。

在英國，自1949年，英國藥品處方管理聯(lián)合委員會評價(jià)了5000種藥品，到1975年，對1968年藥品法出臺前上市且沒有經(jīng)受任何獨(dú)立的藥品安全性和有效性資料審查的3.6萬種藥品（包括4000種專有處方藥）進(jìn)行評價(jià)審查。

而日本的經(jīng)驗(yàn)對于中國目前的狀況更具借鑒意義，也是此次《征求意見稿》借鑒較多的國家。上世紀(jì)80年代，日本與中國目前的情況類似：仿制藥眾多，質(zhì)量參差不齊，不同廠家生產(chǎn)的同一品種差別很大；同時(shí)，仿制藥與原研藥相比，療效差異顯著。

為了改變這一狀況，日本經(jīng)過8年的準(zhǔn)備和醞釀，于1998年推出了《藥品品質(zhì)再評價(jià)工程》以提高已上市的口服固體制劑的內(nèi)在品質(zhì)，其中一個(gè)重要手段就是全面而嚴(yán)格的體外溶出度試驗(yàn)，這種方法科學(xué)客觀、難以“造假”，可以在很大程度上體現(xiàn)產(chǎn)品的內(nèi)在品質(zhì)。這項(xiàng)工作極大地促進(jìn)了日本制藥行業(yè)對制劑工藝的全面深入研究，避免了“低水平重復(fù)”現(xiàn)象的發(fā)生，制劑專業(yè)人才供不應(yīng)求，同時(shí)也拉動(dòng)了藥用輔料、制藥機(jī)械設(shè)備、藥品檢測儀器等行業(yè)的發(fā)展。為了鼓勵(lì)制劑工藝的深入研究和藥物研發(fā)的原創(chuàng)性，政府允許原創(chuàng)廠家或參比制劑的生產(chǎn)廠家的產(chǎn)品價(jià)格可高出同類廠家一定比例，大力提倡市場應(yīng)以技術(shù)取勝，為日本制藥企業(yè)進(jìn)軍國際市場起到了促進(jìn)、推動(dòng)作用。因此，雖然該項(xiàng)工程的實(shí)施對日本中小企業(yè)帶來了很大沖擊，但它在藥品生產(chǎn)企業(yè)優(yōu)勝劣汰的過程中發(fā)揮了顯著的“杠桿作用”。如今，日本制藥業(yè)不僅在本國市場地位顯赫，同時(shí)在藥品出口方面也長期位居世界前列。

企業(yè)謀略

對于企業(yè)來說，與評價(jià)同步進(jìn)行的產(chǎn)業(yè)調(diào)控思路或許才是殺手锏

記者了解到的幾家企業(yè)研發(fā)負(fù)責(zé)人，無論是從技術(shù)還是從評價(jià)成本來說，對于仿制藥質(zhì)量一致性評價(jià)并不表示擔(dān)心。事實(shí)上，在2007年之后，藥審中心就只批準(zhǔn)以原研藥為對照的仿制藥上市。

不過，對于企業(yè)來說，與評價(jià)同步進(jìn)行的產(chǎn)業(yè)調(diào)控思路或者才是殺手锏。日前有內(nèi)部消息稱，相關(guān)部門的具體調(diào)控思路已經(jīng)形成，未來一個(gè)品種的原研藥或在一定時(shí)間段內(nèi)只允許5家本土企業(yè)進(jìn)行仿制，如果這個(gè)思路最終實(shí)施的話，行業(yè)將迎來一場徹底洗牌。

而對于原研廠家來說，似乎也并不擔(dān)心仿制藥質(zhì)量提高后更激烈的市場競爭。

卓永清說，影響藥品質(zhì)量有九大關(guān)鍵要素，目前國內(nèi)仿制藥企業(yè)大約能做到前面幾點(diǎn)，如：實(shí)現(xiàn)持續(xù)的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GMP）合規(guī)；企業(yè)有能力通過國際機(jī)構(gòu)的質(zhì)量體系認(rèn)證，并將產(chǎn)品出口到有嚴(yán)格監(jiān)管的市場；企業(yè)主動(dòng)地持續(xù)改善產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)方案，以提高療效和安全性；企業(yè)安排合格人員并開展充分的質(zhì)量管理活動(dòng)，以維持有效的質(zhì)量體系；自覺遵循環(huán)保健康安全（EHS）要求，并將其作為制藥企業(yè)管理理念和企業(yè)運(yùn)營的重要領(lǐng)域等。更好一點(diǎn)的企業(yè)可以做到建立藥物警戒系統(tǒng)，進(jìn)行藥物上市后市場監(jiān)控，發(fā)現(xiàn)、評估、理解及預(yù)防不良反應(yīng)事件。

但大多數(shù)國內(nèi)藥企在“提供醫(yī)學(xué)信息服務(wù)來指導(dǎo)和評估企業(yè)已上市藥品的合理使用情況”、“專職的醫(yī)學(xué)事務(wù)團(tuán)隊(duì)為用藥提供藥學(xué)及臨床應(yīng)用方面的循證”、“開展臨床研究，對藥品上市后的有效性和安全性進(jìn)行觀察”等方面存在不足，這一點(diǎn)正是原研藥企業(yè)的優(yōu)勢。

而對于原研者來說，另一個(gè)優(yōu)勢也是最大的優(yōu)勢是持續(xù)不斷的創(chuàng)新，并推出新型專利藥物。

與此同時(shí)，也有越來越多的跨國企業(yè)在中國以建廠、收購、合資等形式投入品牌仿制藥的大軍中，這些企業(yè)包括輝瑞、賽諾菲、GSK、諾華等。

來源：醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào) 作者：李瑤

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