抗菌藥研發(fā)：企業(yè)聯(lián)手合作或成必然

“當前細菌耐藥性的迅速上升和新抗菌藥的不斷減少形成了鮮明對比，新抗菌藥物研發(fā)進入了瓶頸階段?！睆偷┐髮W華山醫(yī)院抗生素研究所王明貴教授在日前舉辦的中華預防醫(yī)學會第21次全國醫(yī)院感染學術年會暨第8屆上海國際醫(yī)院感染控制論壇（SIFIC）2012年聯(lián)合會議上指出。

新藥不敵需求

新抗菌藥物研發(fā)在21世紀初進入最低潮，許多大型制藥公司相繼退出抗感染藥領域。在世界制藥巨頭中，曾一度只剩下葛蘭素史克和阿斯利康仍保留抗生素研發(fā)項目。而在20世紀90年代，全球有近20家制藥巨頭涉足抗生素研發(fā)。

近5年來，新抗菌藥研發(fā)又逐漸出現(xiàn)轉熱趨勢。上月，有媒體消息稱，葛蘭素史克、阿斯利康、賽諾菲和強生等制藥巨頭將投入2.85億美元建立一個抗生素的信息中心，共享抗生素研發(fā)領域的數(shù)據(jù)。新一代抗菌藥的開發(fā)仍面臨巨大困難和風險，選擇聯(lián)手合作或成必然。

來自全國細菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)CHINET的數(shù)據(jù)顯示，泛耐藥的鮑曼不動桿菌從2007年的3％迅速上升至2010年的21％。王明貴認為，泛耐藥革蘭陰性菌（PDR，對所有抗菌藥耐藥）不斷出現(xiàn)和發(fā)生率的上升，將導致由這些細菌引起的嚴重感染無藥可用。

另一項來自上海市細菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)的數(shù)據(jù)顯示，大腸埃希菌及肺炎克雷伯菌對頭孢菌素等抗生的耐藥率正逐年上升，居全球前列。大腸埃希菌對喹諾酮類的耐藥率達60％，居全球首位。

與此形成鮮明對比的是，自上世紀80年代以來，新抗菌藥上市的速度明顯下降。資料顯示，1983~1987年這5年間，美國批準上市的新抗菌藥物有16種，到2008~2012年這5年，美國批準上市的新抗菌藥物僅有3種，個別年份甚至沒有新抗菌藥物上市。

據(jù)統(tǒng)計，2000年以來上市的對耐藥革蘭陽性菌具有抗菌活性的新抗菌藥有利奈唑胺、達托霉素、替加環(huán)素、特拉萬星和替利霉素。而21世紀以來上市的廣譜新抗菌藥有厄他培南、比阿培南、多立培南、頭孢塔林、吉米沙星、巴洛沙星、帕珠沙星和魯利沙星。

“新上市的有限幾個藥物難以滿足臨床需求。從21世紀以來上市的新抗菌藥物來看，治療多重耐藥革蘭陽性菌的新藥相對較多，而針對XDR、PDR革蘭陰性菌的藥物非常缺乏，近期也難有突破。”王明貴表示。

這12年以來，雖已有十多種抗菌藥物上市，而且還有多種藥物正處于研發(fā)之中，但新藥上市的速度已不能完全應對臨床上因致病菌耐藥譜不斷增強而產生的對抗菌藥物的需求。

王明貴分析認為，新抗菌藥上市少主要有兩方面原因。一方面是技術問題，新抗菌藥的研發(fā)已遇到技術瓶頸，開發(fā)新類別的抗菌藥十分困難?！?1世紀以來，只有利奈唑胺（0惡唑烷酮類）和達托霉素（脂肽類）兩種新抗菌藥投放市場，且這兩種都只是針對革蘭陽性菌的。上市新藥大多為現(xiàn)有類別藥物的改進，且某些新品種的抗菌活性并不優(yōu)于老品種。”

另一方面是商業(yè)問題，抗菌藥市場對許多制藥公司已失去吸引力。雖然抗菌藥使用量逐年增長，但市場份額增長并不明顯，制藥公司更熱衷于慢性病如風濕性關節(jié)炎、抑郁癥等治療藥物的開發(fā)；仿制產品不斷出現(xiàn)，價格下降，利潤下降；為防止細菌耐藥性產生，不鼓勵抗菌藥的應用。

此外，一個抗菌新藥研發(fā)周期約為10~12年，研發(fā)費用超過10億美元，而耐藥菌產生的周期僅為2年。

研發(fā)新進展

開發(fā)具有嶄新作用機制的抗菌藥物已成為當前醫(yī)藥界一個十分緊迫的任務。為此，世界衛(wèi)生組織也呼吁各國政府和研究人員加大資金投入，加強能替代現(xiàn)有抗生素的新藥開發(fā)。

近幾年陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了多類（個）對XDR、PDR革蘭陰性桿菌有抗菌作用的新抗菌藥，并已進入各期臨床試驗，包括β內酰胺酶抑制劑NXL104、鐵載體單酰胺類BAL30072、頭孢菌素CXA－101及CXA－101/克拉維酸、新糖苷類ACHN-490、四環(huán)素類的衍生物。

NXL104與頭孢他啶的合劑對多重耐藥腸桿菌科細菌包括產ESBL及絲氨酸碳氫霉烯酶KPC有效，這種合劑目前已進入治療復雜性尿路感染的Ⅱ期臨床試驗。

鐵載體單酰胺類BAL30072對產B、C及D類β內酰胺酶包括部分產碳氫霉烯酶糖非發(fā)酵菌具抗菌活性，因其對金屬酶穩(wěn)定，近年來其研發(fā)一直受到重視，目前已進入Ⅰ期臨床試驗。

頭孢菌素CXA－101對多重耐藥銅綠假單細胞具有良好抗菌作用，對不動桿菌無抗菌活性，對腸桿菌科細菌的作用與頭孢他啶、頭孢吡肟相仿。目前CXA－101與8mg/L他唑巴坦的合劑（CXA－201）已完成治療復雜性尿路感染的Ⅱ期臨床試驗，已進入Ⅲ期臨床試驗。

新糖苷類ACHN-490則對所有氨基糖苷類鈍化酶穩(wěn)定，但產甲基化酶細菌對其耐藥，目前已進入治療肺炎及復雜性尿路感染的Ⅱ期臨床試驗。

多個四環(huán)素類衍生物中，氨基甲環(huán)素（PTK0797）總體特性與替加環(huán)素相仿，正在進行治療皮膚軟組織感染的Ⅲ期臨床試驗。氟環(huán)素（TP－434）對多重耐藥革蘭陽性菌及陰性菌均具良好抗菌活性，正在進行治療社區(qū)獲得性復雜性腹腔感染的Ⅱ期臨床試驗。JNJ－Q2對革蘭陽性菌具極好的抗菌活性，目前已完成治療皮膚軟組織感染的Ⅱ期臨床試驗，計劃進一步開展皮膚軟組織感染及呼吸道感染的臨床試驗。此外，具有廣譜抗菌活性的奈諾沙星（TG－873870）亦正在進行Ⅲ期臨床試驗。

“近幾年抗菌藥研發(fā)又開始回升，多個具良好特性的新抗菌藥進入各期臨床試驗階段。但對于臨床醫(yī)師來說仍是‘望梅止渴’，對泛耐藥革蘭陰性菌感染有效的藥物研發(fā)仍有很長的路要走?！蓖趺髻F表示。

來源：醫(yī)藥經濟報 作者：王霞

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