新藥研發(fā)：“從頭”加速不等于沖刺

上世紀80年代，量子化學理論在計算機技術的發(fā)展帶動下，不斷被完善和推廣，并與藥物化學衍生出一個重要的交叉學科——計算機輔助藥物設計（Computer-aid eddrugde sign,CADD）。

借助于CADD，人類可在實驗前使用計算機預測虛擬藥物與靶點結合的效果，這在一定程度上節(jié)省了昂貴的生物檢測費用，也為針對大分子靶標的藥物發(fā)現(xiàn)提供了更精準的手段。如HIV-1蛋白酶（HIV-PR）抑制劑、抗SARS冠狀病毒候選藥物等，就源自虛擬篩選。

當前，國內外同步研發(fā)已是大勢所趨，新藥創(chuàng)制的效率較量正在升級，如何善用本土資源、提高研發(fā)的投入/產(chǎn)出比為業(yè)界所持續(xù)關注。盡管CADD可從源頭上節(jié)省先導化合物篩選的時間，但也只有和產(chǎn)業(yè)實現(xiàn)完美對接后，才能體現(xiàn)出研發(fā)總體的高成效。

源頭創(chuàng)新后勁足

“我們（在申版權專利）的軟件擁有超過5000家用戶，所發(fā)展的關鍵技術面向國內外市場以及制藥企業(yè)，為我國‘重大新藥創(chuàng)制’專項提供了強有力的技術支撐，提供候選的活性化合物?！痹?011年全國藥物化學學術會議上，中科院上海藥物研究所副所長蔣華良研究員就“計算藥物化學領域進展”一題作了生動詳實的學術報告。

蔣華良提到，由他們團隊開發(fā)的藥物設計軟件已在30多個國家和地區(qū)得到使用，同時，多項跨區(qū)域合作網(wǎng)絡正在形成并被推廣。如以小分子化合物為探針，通過化合物三維體結構及藥物靶標數(shù)據(jù)庫進而預測藥物潛在作用靶標等相關軟件，在靶標及信號調控通路的識別和確證的應用中被證實卓有成效。

從“八五”計劃開始，我國在CADD研究領域的硬件、軟件和人才建設上加大投入，至今已取得多項喜人成績。上世紀90年代后期，上海藥物研究所運用相關軟件，針對酪氨酸激酶、鉀離子通道、COX-2和基質金屬蛋白酶（MMP）等20余種靶標分子進行篩選，得到了MMP抑制劑、鉀離子通道阻滯劑等多個高活性先導結構。

值得一提的是，靶標發(fā)現(xiàn)和藥物發(fā)現(xiàn)原屬上游的兩個不同階段，計算機輔助軟件的介入可實現(xiàn)二者的一體化。以LigBuilder軟件為例，為了驗證其最新版本能否設計出新的化合物，研發(fā)者選取了環(huán)孢素的其中一個靶點，先后進行先導化合物的設計、合成與優(yōu)化，最后這個產(chǎn)物被成功改造成一個丙肝類候選藥物。

據(jù)介紹，LigBuilder是由我國自主開發(fā)的一個從頭藥物設計軟件，該軟件目前在全球擁有1000多個用戶，未來新藥研發(fā)將有望借助此類設計軟件攀至新的高峰。

獨力難撐大船

隨著研發(fā)周期的延長、投資風險的加大，人們再不可能期待下一個“重磅炸彈”會像青霉素那樣是碰巧“碰”出來的。而計算機應用技術的突飛猛進，無疑為藥物發(fā)現(xiàn)開辟了一條捷徑，基于CADD的活性化合物篩選技術在過去30年間實現(xiàn)了飛躍式發(fā)展。

從上世紀90年代起，CADD開始得到廣泛應用，當時國外各大制藥公司競相投資于CADD，不但開發(fā)出了潛在的產(chǎn)品，也大大促進了CADD及其軟件的發(fā)展。自此，計算機藥物篩選技術進入快速上升的階段，特別是高通量虛擬篩選（HTVS）技術出現(xiàn)后，先導化合物的命中率被提高將近2000倍。

記者了解到，藥物靶標識別及分子設計作為“上游中的上游”，涉及相關學科的方法學新思路明顯更密集，其對自身的發(fā)展方向也有著相對明確的定位。該領域強調對多學科前沿技術的綜合吸收，以及向跨地域、多機構合作的轉變，體現(xiàn)出學術界在加快技術創(chuàng)新、提高研發(fā)效率上已達成基本共識。盡管目前新藥研發(fā)效率正逐年下降，但這些高新科技的涌現(xiàn)，是否預示我們即將走向一個研發(fā)突圍的光輝時代？

對此，華東理工大學藥學院教授李洪林認為，不能單從上游某個環(huán)節(jié)的進展去丈量整個新藥研發(fā)的總體成效?！艾F(xiàn)在人們往往存在一個誤區(qū)，認為CADD的發(fā)展勢頭這么好，就肯定能開發(fā)出新藥來。事實上，新藥研發(fā)需要的是各環(huán)節(jié)的緊密銜接和配合，而不僅僅是單個或幾個先進技術在起決定性作用?！?

李洪林告訴記者，CADD是一種針對靶標發(fā)現(xiàn)和先導化合物發(fā)現(xiàn)的輔助性技術，它可以做到從數(shù)據(jù)庫中精選出候選化合物，減少相關生物測試和改造的時間及費用，但藥物研發(fā)還涉及多層次的生物學實驗，后者在技術上能否縮減周期、提高效率，以及資金投入的具體情況，則不是計算機方法或技術所能解決的。

這意味著，企業(yè)如何更好地從上游手中接過傳遞棒將成關鍵。于企業(yè)而言，目前比較好的做法是：設立新藥研發(fā)專項基金，同時依托研發(fā)管理部門和人才資源，加強內部研發(fā)流程平臺一體化管理。當這些有市場潛力的科技成果得到高效消化時，新藥創(chuàng)制才真正勝利在望。

來源：醫(yī)藥經(jīng)濟報 作者：黃靜芝

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