克唑替尼治療NSCLC活性顯著

　　日前，美國食品藥品管理局（FDA）批準克唑替尼用于治療間變性淋巴瘤激酶（ALK）陽性的局部晚期和轉(zhuǎn)移的非小細胞肺癌（NSCLC）。

　　初步的流行病學(xué)研究表明，在NSCLC患者中，ALK陽性率大約為3%～5%，這意味著美國每年大約有6500～11000名ALK陽性的NSCLC患者，全球估計每年有40000例患者被診斷為ALK陽性NSCLC。對于ALK陽性的NSCLC患者，克唑替尼顯示出了顯著的治療活性，并可延長患者的生存期。

　　克唑替尼是ALK/c-MET小分子抑制劑。FDA批準克唑替尼上市基于兩項共納入255名局部晚期或轉(zhuǎn)移的ALK陽性NSCLC患者的臨床安全性和有效性數(shù)據(jù)。

　　這兩項多中心單臂臨床試驗包括一項I期臨床試驗（PROFILE 1001）的Part 2人群擴展（expansion cohort）部分和一項II期臨床試驗（PROFILE 1005）。

　　在PROFILE 1001（n=119）研究中，根據(jù)研究者評估，克唑替尼組的客觀反應(yīng)率（ORR）為61%，包括2例完全緩解和69例部分緩解；中位治療時間為32周，治療8周時已達到55%的客觀反應(yīng)率；中位緩解持續(xù)時間為48.1周。

　　在PROFILE 1005研究中，來自12個國家的136例既往化療失敗的ALK陽性晚期NSCLC患者（93%的患者至少接受過2個以上化療方案的治療）接受克唑替尼治療后，根據(jù)研究者評估，其ORR為50%，包括1例完全緩解和67例部分緩解；中位治療時間為22周，治療8周時達到79 %的客觀反應(yīng)率；中位緩解持續(xù)時間為41.9周。

　　兩項研究觀察到的最常見的不良反應(yīng)（≥25%）為視力障礙、惡心、腹瀉、嘔吐、水腫和便秘。

　　兩項研究中至少有4%的患者報告3級和4級不良反應(yīng)，包括谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高和嗜中性白細胞減少癥。

　　另外一項對已有生存數(shù)據(jù)進行的回顧性研究顯示，82例ALK陽性并接受克唑替尼治療的患者，1年生存率為77%，2年生存率為64%?；颊叩纳嫫谂c其性別、人種、吸煙史或年齡無明顯相關(guān)性。

　　與克唑替尼同時獲得批準的還有配套的首個使用熒光原位雜交（FISH）的基因診斷方法——Vysis ALK Break Apart FISH Probe Kit，這是目前用于全球臨床試驗中檢測NSCLC中EML4-ALK融合基因的方法。該檢測將幫助確定可從克唑替尼治療中受益的患者。

　　FDA藥物評價和研究中心主任、腫瘤藥物產(chǎn)品辦公室主任Richard Pazdur表示，克唑替尼和配套診斷方法的批準使得臨床可以選擇更有可能對該藥物應(yīng)答的患者。靶向治療，例如克唑替尼是治療這種疾病的重要選擇。

　　EML4-ALK融合基因可見于多種腫瘤，例如間變性大細胞淋巴瘤、炎性成肌纖維細胞瘤、成神經(jīng)細胞瘤和NSCLC等，是由第2號染色體短臂插入引起。根據(jù)EML4基因斷裂點的不同，EML4-ALK融合基因至少有10種。EML4-ALK融合基因通過下游底物分子的激活、傳遞，各轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的相互交叉、重合，形成了一個錯綜復(fù)雜的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)，影響細胞增殖、分化和凋亡。EML4-ALK融合基因通過融合伴侶的胞外螺旋結(jié)構(gòu)域，使兩個EML4-ALK分子的激酶區(qū)相互結(jié)合，形成穩(wěn)定的二聚體，通過自身磷酸化活化下游MAPK、PI3K/AKT、JAK/STAT3等通路，從而引起細胞向惡性轉(zhuǎn)化。

來源：藥品資訊網(wǎng)信息中心

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