多肽類抗感染藥物研發(fā)有望“接力”

作用模式獨(dú)特多肽新藥將大幅增加

始于上世紀(jì)40年代的抗細(xì)菌藥物和抗真菌藥物,包括近年來的抗病毒藥物,在臨床上出現(xiàn)了過度應(yīng)用,導(dǎo)致全球范圍內(nèi)重要的病原體產(chǎn)生耐藥性,進(jìn)一步限制了人類當(dāng)前擁有的抗微生物藥物的應(yīng)用。人類現(xiàn)在及可預(yù)見的將來并沒有掌握數(shù)量足夠的安全、有效、不產(chǎn)生耐藥性的抗感染藥物,全球醫(yī)療衛(wèi)生事業(yè)正面臨前所未有的危機(jī),開發(fā)新的抗感染藥物任重而道遠(yuǎn)。

抗微生物多肽市場前景可期

近年來,抗感染藥物的獲準(zhǔn)上市率逐年下降。對小分子抗感染藥物的研究與開發(fā),仍然主要依賴對現(xiàn)有藥物的結(jié)構(gòu)修飾與制劑開發(fā)來擴(kuò)展臨床應(yīng)用與產(chǎn)品的生命周期。化學(xué)結(jié)構(gòu)指導(dǎo)的基于小分子的創(chuàng)新策略已無法研發(fā)出足夠數(shù)量具有顯著臨床優(yōu)勢的新型抗感染化合物。傳統(tǒng)的小分子藥物化學(xué)在發(fā)現(xiàn)抗感染藥物上是否已經(jīng)走到盡頭了?

抗微生物治療策略亟須戰(zhàn)略性改變,開發(fā)與應(yīng)用真正全新的藥物是核心內(nèi)容之一。這些藥物不僅能安全有效地清除病原體,而且具有將耐藥性產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn)降至最低甚至消除的作用模式,從而可一勞永逸地解決目前人類所面臨的耐藥性問題。

在20多億年的進(jìn)化過程中,大自然為人類創(chuàng)造并發(fā)展了真核生物或者原核生物的內(nèi)源性抗微生物多肽,它一直在抵御著人類接觸到的各種病原體的侵襲。雖然很久前人類就已認(rèn)識到多肽類抗感染物質(zhì)可以作為一種解決當(dāng)前臨床問題的方案,但直到現(xiàn)在才得以實(shí)現(xiàn)。合成多肽類藥物的全球市場預(yù)計(jì)在2013年以前將增長至115億美元。

作用模式獨(dú)特

內(nèi)源性抗微生物多肽與病原體的膜組分發(fā)生相互作用,導(dǎo)致攝動和或溶菌,或者抑制病原體繁殖,或者進(jìn)入哺乳動物細(xì)胞,使病原體中性化。大多數(shù)現(xiàn)有抗菌藥物皆以繁殖所需的關(guān)鍵代謝途徑為作用靶點(diǎn),故僅對處于復(fù)制期的病原體有效;而內(nèi)源性抗微生物多肽這種以膜為靶點(diǎn)的作用模式,使其不僅對代謝活性也對代謝非活性微生物有效。

多肽類抗感染藥物尚未產(chǎn)生耐藥性問題,在對致病的病原微生物進(jìn)行鑒別前,經(jīng)驗(yàn)性的給藥治療并無多少臨床風(fēng)險(xiǎn),因此它比現(xiàn)有藥物更適合于預(yù)防性用藥。對治療目前尚無可靠鑒別技術(shù)的真菌感染,抗病毒多肽在控制流行性感冒以及防止免疫缺陷患者因使用抗真菌多肽而感染致命性疾病,如念珠菌血癥、曲霉病、隱球菌病方面具有特別重要的意義。

多肽新藥將大幅增加

上世紀(jì)90年代,全世界的科研人員合成了一批天然抗微生物多肽的類似物或其片段作為候選化合物進(jìn)行研究,但最終開發(fā)新藥的目標(biāo)都失敗了。這主要是由于尚未完全理解內(nèi)源性抗微生物多肽的高度復(fù)雜性與多效性。

合成的全新多肽在結(jié)構(gòu)類型上介于傳統(tǒng)的小分子新化學(xué)實(shí)體與生物藥物之間,其開發(fā)工作在某種程度上沒有重組多肽和蛋白質(zhì)、抗體類藥物復(fù)雜。大量具有適宜理化性質(zhì)的抗真菌、抗細(xì)菌和抗病毒多肽藥物正在開發(fā)中。雖然目前尚未完全闡明多肽類抗微生物物質(zhì)的生物學(xué)特性,但內(nèi)源性多肽類抗感染物質(zhì)的第三代和第四代變種已成為重要的治療靶點(diǎn)。這樣就可根據(jù)所需的理化性質(zhì)和功能特性,合成與天然多肽在功能上具有所需最低程度共同性的簡單小肽。合成的陽離子抗微生物小肽具有局部和全身應(yīng)用的潛力;藥物傳輸與半衰期延長的技術(shù)進(jìn)步更拓展了多肽類抗微生物藥物的臨床應(yīng)用。目前已獲準(zhǔn)上市的多肽或與多肽連接的藥物約有200種,并將會大幅增加,下一代多肽類抗感染藥物有望在不久獲準(zhǔn)上市。

來源：中國醫(yī)藥報(bào)

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