創(chuàng)新藥著力點：毒代動力學研究

國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心機構(gòu)改革正式成立了藥理毒理學部，體現(xiàn)出藥理毒理專業(yè)在新藥技術(shù)評價中的重要性，對于建立良好的審評制度、科學的審評模式和合理的新藥風險控制機制都具有重要意義。

該部門負責中藥、民族藥、天然藥物、化學藥物、生物制品臨床試驗申請、注冊申請及相關(guān)補充申請的藥理毒理學研究資料的技術(shù)審評工作，提出藥理毒理學專業(yè)審評意見并形成藥理毒理學專業(yè)審評報告。負責化學藥物1～2類以及中藥、民族藥、天然藥物1～5類臨床試驗申請、相關(guān)補充申請的綜合評價工作，形成技術(shù)審評報告，并提出明確結(jié)論意見及處理建議，以及承擔中心交辦的其他工作。

新成立的藥理毒理學部集中了原來分散的從事中藥、化藥、生物制品藥理毒理專業(yè)技術(shù)評價的審評人員，對于統(tǒng)一專業(yè)認識、協(xié)調(diào)審評進度、交流審評經(jīng)驗將發(fā)揮積極的作用，方便專業(yè)交流和國內(nèi)外企業(yè)和評審人員溝通的統(tǒng)籌。經(jīng)過充分討論，對于當前新藥非臨床安全性評價形成了一些基本考慮。

正式成立的藥理毒理學部，集中了原來分散的從事中藥、化藥、生物制品藥理毒理專業(yè)技術(shù)評價的審評人員，對于統(tǒng)一專業(yè)認識、協(xié)調(diào)審評進度、交流審評經(jīng)驗將發(fā)揮積極的作用，方便專業(yè)交流和國內(nèi)外企業(yè)和評審人員溝通的統(tǒng)籌。

安全性評價策略

從安全性研究評價技術(shù)方面看，除在受試者上存在不同外，中藥、化藥沒有實質(zhì)性差異，研究評價的基本思路和技術(shù)要求應(yīng)統(tǒng)一。在研究技術(shù)指導原則方面也沒有必要分別制定，如生殖毒性、遺傳毒性和致癌性研究技術(shù)指導原則，對中藥和化藥均適用。對于前期分別制定的指導原則，如一般藥理學、急性毒性試驗、長期毒性試驗、刺激性試驗等，將適時啟動修訂合并工作。

安全性評價是以問題為基礎(chǔ)的綜合評估（Question-basedreview），而安全性研究也一定是以臨床研究目的為基礎(chǔ)的全面考察。非臨床研究的最終目的是為臨床研究和臨床用藥服務(wù)的，而非作業(yè)式的盲目研究，應(yīng)針對臨床研究需要達到的目的分階段展開，逐漸化解風險。

毒代動力學研究是安全性試驗不可分隔的組成部分，在發(fā)達國家早已成為安全性評價的常規(guī)項目，是新藥毒理研究的重要手段之一。對于創(chuàng)新藥而言，毒代動力學研究具有以下幾個方面的價值：

1）描述毒性試驗中藥物全身暴露量和劑量與時間的關(guān)系。2）描述重復(fù)給藥的暴露延長對代謝過程的影響，包括對代謝酶的影響，如藥物代謝酶的誘導或抑制等。3）解釋藥物在毒性試驗中的毒理學發(fā)現(xiàn)或改變。4）評價藥物在不同種屬、性別、年齡、身體狀態(tài)如疾病或懷孕的毒性反應(yīng)，支持非臨床毒性研究的動物種屬選擇和用藥方案。5）分析動物毒性表現(xiàn)對臨床安全性評價的價值，如藥物蓄積引起的肝毒性或腎臟損害，可為后續(xù)安全性評價提供信息。

當前，我國已經(jīng)具備進行毒代動力學研究的條件。《藥品注冊管理辦法》已明確規(guī)定，屬于注冊分類1的藥物一般應(yīng)在重復(fù)給藥毒性試驗中進行毒代動力學研究。

應(yīng)當明確的是，創(chuàng)新性藥物通常需要進行兩種動物種屬的重復(fù)給藥毒性試驗，以全面評估可能存在的安全性問題，如大鼠和犬，均應(yīng)進行伴行毒代動力學研究，大鼠試驗中可能需要設(shè)立衛(wèi)星組。在目前的評價中發(fā)現(xiàn)對這一規(guī)定的執(zhí)行出現(xiàn)偏離，有些僅在大動物重復(fù)給藥毒性試驗中伴行毒代動力學試驗，已嚴重影響到后續(xù)的評價工作，延誤了新藥向臨床試驗的推進。

值得注意的是，毒代動力學研究是安全性評價的重要手段和常規(guī)內(nèi)容，不應(yīng)僅限于重復(fù)給藥毒性試驗。單次給藥毒性試驗、生殖毒性試驗、在體遺傳毒性試驗、致癌性試驗等如能進行毒代動力學試驗，將會為非臨床研究評價和臨床研究提供更充足的信息支持，有助于降低臨床試驗安全性風險，有助于縮短藥物研發(fā)周期。

說明書“嚴進”與“寬進”

臨床前代謝研究可為安全性評價等提供重要支持性信息。通過體外同工酶代謝研究可以幫助選擇非臨床安全性研究的合理動物種屬，如一種化合物體外代謝顯示犬與人的代謝產(chǎn)物在種類和量上存在明顯差異，則提示犬可能不是該化合物相關(guān)動物種屬，在犬中進行的安全性試驗對人體的提示意義可能較小。

FDA已經(jīng)發(fā)布了指導原則要求盡早進行人體與動物代謝差異研究，藥品審評中心計劃在非臨床藥代動力學研究技術(shù)指導原則的修訂中增加強化上述內(nèi)容。

組織分布研究是解釋分析化合物有效性和毒性的重要手段，其中放射性標記是組織分布研究常用的、有效的方法，應(yīng)視化合物代謝、物料平衡等信息開展放射性標記的組織分布研究。在發(fā)達國家，動物全身放射性自顯影技術(shù)已經(jīng)成為動態(tài)組織分布研究的常規(guī)手段，我國也開始有類似技術(shù)出現(xiàn)。

致癌性研究根據(jù)藥品注冊管理辦法的相關(guān)規(guī)定，對于臨床預(yù)期連續(xù)用藥6個月以上（含6個月）或治療慢性復(fù)發(fā)性疾病而需經(jīng)常間歇使用的藥物等，均應(yīng)提供致癌性試驗或文獻資料以提示人體長期用藥的致癌性風險。致癌性試驗通常在臨床研究期間考慮進行，在提交上市申請時一并提供。

說明書藥理毒理部分現(xiàn)行藥品說明書【藥理毒理】項包括藥理作用和毒理研究兩部分。藥理作用部分采取“嚴進”措施。一個化合物可能具有多個方面的藥理作用，但針對具體的適應(yīng)癥可能僅涉及其中部分藥理作用，此時，應(yīng)僅納入與適應(yīng)癥相關(guān)的部分，不擴大不誤導，選擇有依據(jù)。但如果其他藥理作用與其不良反應(yīng)相關(guān)時，也應(yīng)納入，并說明與不良反應(yīng)的相關(guān)性。

毒理研究部分采取“寬進”措施，只要是不能或目前難以用人體試驗體現(xiàn)的非臨床毒性研究結(jié)果都應(yīng)收入，如遺傳毒性、生殖毒性、致癌性等。

特別值得注意的是，有些進口藥物，可能在多個國家上市，毒理研究部分應(yīng)納入盡量多的信息，而不管當前是從哪個國家申請進口的。通常認為，F(xiàn)DA批準的說明書中安全性信息最為豐富。

來源：醫(yī)藥經(jīng)濟報 作者：王慶利

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