國際市場新藥研發(fā)前景展望

HIV藥物：新復合物和新種類時代來臨

目前開發(fā)的抗人類免疫缺陷病毒（HIV）新藥主要是新一類的整合酶抑制劑，如吉利德科學公司的埃替拉韋（Elvitegravir）和ViiVHealthcare公司英國葛蘭素史克與美國輝瑞兩大公司在HIV／艾滋病領域合作成立的HIV／艾滋病專業(yè)公司的GSK1349572，有可能分別在2013年和2014年上市。與默沙東的雷特格韋片Isentress一樣，這些新藥都是阻止HIV病毒將染色體整合到宿主細胞DNA中的藥物。

目前制藥行業(yè)都在關注新一代的整合酶抑制劑，未來新的及療效不錯的整合酶抑制劑仿制藥將會具有更好的發(fā)展空間。

然而，由于Elvitegravir療效并不優(yōu)于Isentress，而且還具有同樣的耐藥性產(chǎn)生，因此吉利德科學公司還欲開發(fā)固定劑量復合劑特魯瓦達（Truvada），其生產(chǎn)的單片劑型的“雞尾酒”藥物有望成為全球的金標準。如果吉利德科學公司的“重磅炸彈”級固定劑量復合劑上市，必定會使目前100億美元的HIV市場有新的突破。

另外，ViiVHealthcare公司同時正在開發(fā)整合酶的阻滯劑，而且該公司在HIV研發(fā)項目上投入了大量資金對新的非核苷類和CCR5（一種HIV受體）抑制劑進行研究。

抗抑郁藥物：前景不甚樂觀

國際知名的信息服務公司Datamonitor的分析師BenGreener認為：“抗抑郁藥物進入到了一個極具挑戰(zhàn)的時期。抗抑郁藥物市場已經(jīng)成熟并且大多數(shù)藥物即將專利期滿。”目前，抗抑郁藥物市場的領跑者為百優(yōu)解（Prozac）和文拉法辛（Effexor）；另外，通過靶向作用于兩種神經(jīng)遞質5-羥色胺和去甲腎上腺素治療抑郁和焦慮的各種藥物也充斥著市場。目前，法國制藥公司施維雅（Servier）與瑞士諾華公司正在開發(fā)一種褪黑激素激動劑和5-羥色胺2c5HT2C拮抗劑藥物阿戈美拉?。╒aldoxan），他們可靶向作用于多巴胺和去甲腎上腺素神經(jīng)遞質。

Valdoxan雖然已在歐盟上市，不過銷量一直不佳，尋求在美國的上市或許可以助推其銷量。此藥最大的賣點就是抗抑郁療效和與常見的5-羥色胺再攝取抑制劑相比無性功能副作用，以及可促進睡眠。最近的研究顯示，Valdoxan療效略優(yōu)于Prozac和Effexor。Datamonitor預測Valdoxan有望成為“重磅炸彈”級藥物。

疫苗：預防大流行疾病

在制藥行業(yè)的研發(fā)投入中，疫苗開發(fā)再次成為許多大型制藥公司追逐的新領域。據(jù)市場調查公司KaloramaInformation的報告稱，未來疫苗市場將會以年均10%的速率增長，到2014年將會達到350億美元。疫苗開發(fā)是最經(jīng)濟的——每投資1美元，將會為醫(yī)療保健費用節(jié)省7~20美元。

當今的疫苗開發(fā)巨頭葛蘭素史克、賽諾菲-安萬特和默沙東都具有可提高發(fā)展中國家衛(wèi)生水平的研發(fā)晚期階段的疫苗產(chǎn)品項目。

葛蘭素史克已經(jīng)計劃在20年的時間內，投資5億美元開發(fā)首個預防瘧疾的疫苗。目前瘧疾每年導致100萬兒童死亡，主要是在非洲和亞洲地區(qū)。葛蘭素史克的Mosquirix現(xiàn)正在非洲7個國家中對12000名兒童進行研究。

賽諾菲巴斯德也在進行登革熱疫苗的開發(fā)。全球登革熱患病人口達到1億以上，由于沒有特效藥物，每年有200萬兒童死于此病。賽諾菲巴斯德的一個相關產(chǎn)品ChimeriVax目前處于Ⅲ期臨床研究階段。如果ChimeriVax在2014年能夠獲得批準，銷量可達到5億美元。

默沙東目前開發(fā)的金黃色葡萄球菌疫苗V710是從奧地利公司Intercell獲得的。近年來，甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌感染疾病的發(fā)生呈現(xiàn)上升勢頭。盡管目前全球患病人口僅為400萬，但是隨著發(fā)病率的增加，10年內甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌感染患者將會達到驚人的數(shù)量。對200名晚期腎臟疾病腎透析患者具有感染的高風險的Ⅱ期研究顯示，V710可誘導持續(xù)性的免疫應答。

諾華新型腦膜炎球菌疫苗4CMenB可有效預防B型腦膜炎球菌感染，有望在2013年上市。丹麥BavarianNordic公司的天花疫苗Immavune在Ⅲ期研究中也具有不錯的療效，而且Immavune聯(lián)合新的抗炭疽產(chǎn)品MVA-BN，可有效預防生化武器恐怖襲擊導致的大范圍炭疽病的流行。

癌癥藥物：多靶點藥物開發(fā)面臨挑戰(zhàn)

隨著基因組學和靶向治療時代的來臨，癌癥藥物的研發(fā)再次復興。赫賽汀Herceptin和格列衛(wèi)（Gleevec）就是單基因突變治療藥物的典范。在過去的1~2年里，許多癌癥藥物在Ⅲ期研究中遭遇失敗，其中包括巨型“重磅炸彈”級藥物阿瓦斯?。ˋvastin）和索坦（Sutent）在多種常見腫瘤治療試驗中的失敗。所有這些都顯示，大多數(shù)癌癥都是多因素的、由多個基因和通路同時異常引起的，如何進行多靶點藥物開發(fā)將會面臨新的挑戰(zhàn)。不管怎樣，2011年將會有4~5種癌癥藥物會取得突破性進展，當然離不開癌癥的靶向治療。

賽諾菲-安萬特的Iniparib（一種具有PARP抑制活性的小分子）為首個治療轉移性三陰乳腺癌占乳腺癌發(fā)病的15%~20%藥物。Iniparib靶向作用于聚腺苷二磷酸核糖聚合酶PARP，修復損傷的DNA，從而發(fā)揮治療作用。Iniparib與標準化療藥物聯(lián)合使用可以使患者整體存活率延長至12.3個月，比化療藥物組延長5個月。

百時美施貴寶的單克隆抗體易普利姆瑪（Ipilimumab）有望成為惡性或者晚期黑素瘤一線治療藥物。黑素瘤是一種致死性的癌癥。Ipilimumab通過阻斷T細胞表面的特殊分子增加機體免疫反應，通過改善免疫系統(tǒng)發(fā)揮對抗癌癥的作用，是首個具有改善3期或者4期黑素瘤存活率的藥物。Ⅲ期試驗顯示，服用Ipilimumab的黑素瘤患者，2年存活率為23%，而標準治療僅有14%。不過美國食品藥品管理局（FDA）決定把Ipilimumab的批準時期延遲到今年3月份。

美國SeattleGenetics公司的抗體藥物共軛體SGN-30brentuximabvedotin是為治療罕見淋巴瘤而開發(fā)的。預計FDA將會批準此藥作為罕見病藥物用于治療霍奇金病和間變性大細胞淋巴瘤。Ⅱ期研究顯示，45名霍奇金病患者中有11名癥狀整體有所緩解，6名局部緩解。基于正面的研究結果，SeattleGenetics公司計劃在今年上半年與Millennium制藥公司合作就該藥的治療霍奇金病和間變性大細胞淋巴瘤兩種適應證提出生物制品許可證申請（BLA）。

美國Exelixis公司正在開發(fā)的一種骨癌藥物XL-184具有罕見的治療效果。XL-184可以通過切斷血液供應和阻斷刺激腫瘤生長的MET蛋白兩種途徑作用于癌癥。對前列腺癌患者的Ⅱ期研究顯示，20名發(fā)生骨轉移的患者中有19名損害縮小或者消失。馬薩諸塞州總醫(yī)院的前列腺癌專家MatthewR.Smith博士說：“還沒有其他藥物具有如此好的療效?！边@些研究結果也許會讓葛蘭素史克和百時美施貴寶抱憾，Exelixis公司正是從這兩家公司獲得的該藥物。

在全球所有常見癌癥中，肺癌是最亟需治療的一種，主要是由于肺癌具有很高的死亡率。非小細胞肺癌NSCL占所有肺癌的85%，雖然此類型的肺癌增長相對緩慢，但因發(fā)現(xiàn)時往往已較晚或者不能手術而致死率較高。NSCL治療后的平均存活時間僅為1年。

NSCL患者發(fā)病原因可能是兩個基因突變如表皮生長因子受體（EFGR）和KRAS基因突變，以及其他分子通路發(fā)生改變。目前有三種處于晚期的NSCL藥物最具前景。

輝瑞的間變性淋巴瘤激酶ALK抑制劑克里唑蒂尼（Crizotinib）是一種靶向治療的晚期藥物，其研究結果引起研究者和醫(yī)生不小的轟動。Crizotinib可阻斷ALK基因NSCL一型中的發(fā)病單因素表達。Crizotinib的Ⅱ期研究結果顯示，82名受試患者中有72人的腫瘤縮小或者穩(wěn)定，具有很好的療效，而且部分患者的疾病無進展時間超過15個月。不過NSCL患者中只有2%~7%屬于ALK突變型，在美國也就有大約10000名患者，通常是不吸煙的年輕人。Crizotinib及由輝瑞與雅培聯(lián)合開發(fā)的附帶診斷測試產(chǎn)品將會在今年向FDA提交新藥上市申請，為患者的個體化用藥創(chuàng)造條件。

勃林格殷格翰的阿法替尼（Tovok，afatinib雖是短效藥物，但卻是首個用于EGFR抑制劑治療失敗后肺癌患者的藥物。Ⅱb/Ⅲ期試驗結果顯示，585名晚期EFGR和KRAS基因突變的NSCL患者服用afatinib后無進展生存期比安慰劑延長，分別為3.3個月和1.1個月；不過整體存活率卻分別為10.8個月和12個月，這一相互矛盾的結果也遭到多方的質疑。因此，勃林格殷格翰目前正在對Tovok治療EGFR突變亞群患者進行兩項Ⅲ期試驗。

英克隆公司（已被禮來收購）的治療晚期NSCL新藥Necitumumab目前處于Ⅲ期試驗階段，現(xiàn)由禮來和百時美施貴寶共同進行開發(fā)，有可能會從起初的治療NSCL發(fā)展到增加適應證開發(fā)中，并有望于2015年上市。

多發(fā)性硬化癥藥物：口服劑型時代來臨

全球目前80億美元的多發(fā)性硬化癥藥物市場隨著未來新藥的上市，還具有翻一番的增長空間，其中最具決定性的因素就是注射劑型向口服劑型的轉變。繼諾華的首款用于治療多發(fā)性硬化癥口服藥物鹽酸芬戈莫德（Gilenya）獲批上市之后，德國默克、以色列梯瓦制藥、法國賽諾菲-安萬特和美國BiogenIdec都有多發(fā)性硬化癥藥物等待FDA的批準。處于多發(fā)性硬化癥領域全球領導地位的BiogenIdec開發(fā)了BG-12dimethylfumarate，BG-12可以激活Nrf2通路，對抗引起神經(jīng)元和中樞神經(jīng)系統(tǒng)髓鞘發(fā)生炎癥和損傷的氧化應激反應即多發(fā)性硬化癥的癥狀。Ⅱb試驗顯示，與安慰劑相比，BG-12可使復發(fā)型多發(fā)性硬化癥患者的大腦損害降低69%。

兩種注射型單克隆抗體的Ⅱ期研究顯示亦具有改善多發(fā)性硬化癥的療效。羅氏的Ocrelizumab，在服用大劑量時與安慰劑相比可使大腦損害降低96%，服用低劑量時為89%，復發(fā)率分別降至80%和73%。健贊的阿侖單抗Alemtuzumab與標準治療相比，在用藥5年后可使復發(fā)率降低87%。Alemtuzumab可靶向作用于某些T細胞、B細胞核其他淋巴細胞表面的CD52蛋白，從而發(fā)揮治療作用。

狼瘡藥物：Benlysta一枝獨秀

最近，自身免疫系統(tǒng)疾病藥物研發(fā)最受關注的就是半個世紀以來首個狼瘡新藥——人類基因組科學公司和葛蘭素史克的人B淋巴細胞刺激因子BLyS抑制劑類新型藥物貝利木單抗（Benlysta）。目前，系統(tǒng)性紅斑狼瘡的治療藥物是類固醇和其他免疫抑制劑，然而這些藥物副作用較大，還可能會使疾病癥狀惡化。去年11月，Benlysta獲得FDA咨詢委員會推薦批準，為許多患者帶來了極大希望，然而其最終由于療效遭到質疑而被FDA推遲批準。盡管Benlysta的Ⅲ期試驗存在矛盾之處，不過由于目前市場上系統(tǒng)性紅斑狼瘡治療藥物相對不足，該藥還是有望在今年上半年獲得FDA批準

類風濕性關節(jié)炎藥物：JAK抑制劑方興未艾

在類風濕性關節(jié)炎口服藥物與高價的注射劑型之間的競爭中，輝瑞遙遙領先于Rigel、Incyte和Vertex制藥公司。這四家競爭者都是新型口服類風濕性關節(jié)炎治療藥物JAK抑制劑的開發(fā)者。對600名類風濕性關節(jié)炎患者的Ⅲ期試驗顯示，輝瑞每天兩次的Tasocitinib具有緩解癥狀和增加活動功能作用，而且使3/4的患者疼痛和炎癥減輕。不過，Tasocitinib同時具有增加高密度膽固醇和低密度膽固醇的效應，尤其是長期服藥的老年患者。據(jù)預測，JAK抑制劑類風濕性關節(jié)炎藥物，Tasocitinib的年銷量可達到20億美元。

戒煙藥：難尋亮點

雖然全球戒煙藥市場已經(jīng)突破20億美元，不過此類藥物的效果仍受到很大爭議。目前已開發(fā)的戒煙疫苗有望能夠治療尼古丁成癮。其中，長效單次注射疫苗可以通過刺激免疫系統(tǒng)，產(chǎn)生特效的尼古丁抗體，進而使尼古丁在血流中聚集，導致尼古丁復合物由于體積太大難以通過血腦屏障，從而達到降低人體對尼古丁依賴的作用。目前正在開發(fā)的戒煙疫苗有納比生物制藥公司/葛蘭素史克的尼古丁結合疫苗（Nicvax）和諾華的NIC-002。

注：“重磅炸彈”級藥物：年銷量超過10億美元；超級“重磅炸彈”藥物：年銷量超過20億美元；巨型“重磅炸彈”藥物：年銷量超過30億美元。

來源：中國醫(yī)藥報 作者：董笑非

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