細胞經常會由于各種因素產生帶有提前終止密碼子Premature termination codon,PTC的mRNA,這些mRNA一旦翻譯成蛋白質,就可能產生細胞毒性,從而導致疾病。人類約1/3的遺傳病以及很多癌癥的突變基因都帶有提前終止密碼子。真核細胞已經演化出一個能夠識別并且降解這些異常轉錄本的系統(tǒng)--無義介導的mRNA降解通路Nonsense-mediated mRNA decay,NMD。細胞除了基因突變產生帶有PTC的mRNA之外,還有很多其它來源的mRNA也是NMD的底物NMD靶基因。之前的研究發(fā)現(xiàn),在哺乳動物中,剪切噪聲noisy splicing是NMD靶基因的一個主要來源Zhang et al, 2009, BMC Biol 7: 23。
中科院上海生科院/上海交大醫(yī)學院健康所孔祥銀課題組張振國等人,與英國巴斯大學Hurst教授合作,通過對酵母中一組NMD靶基因進行系統(tǒng)的研究,發(fā)現(xiàn)NMD靶基因的翻譯也受到很大程度的抑制。進一步研究顯示翻譯抑制是通過降低翻譯起始速率和延伸速率實現(xiàn)的。影響因素有mRNA緊密的5’端二級結構、較弱的啟始密碼子以及比較少的優(yōu)勢密碼子。更重要的是發(fā)現(xiàn)翻譯抑制是一個對NMD靶基因調節(jié)的新方式,而不是NMD mRNA降解的前奏,因為被抑制的mRNA可以在需要的時候比如starvation重新返回活躍的翻譯狀態(tài)。
本研究首次在基因組水平揭示NMD的靶基因不僅在mRNA水平受到降解,而且在翻譯上受到抑制,從而達到對這些基因產物的雙重抑制,并且在某些情況下通過減緩抑制的方式來調節(jié)這些基因在細胞中的蛋白豐度。由于無義突變是人類疾病中一種常見的突變類型,而這些突變的mRNA通常也都與NMD降解有關,本研究也為相關疾病的研究提出了新的思路。該成果近日在線發(fā)表在Molecular Systems Biology雜志上。
該項工作得到了國家科技部、國家自然科學基金委和中科院項目的支持。
來源:藥品資訊網信息中心
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