近日,國(guó)家食品藥品監(jiān)管局印發(fā)了《藥物致癌試驗(yàn)必要性的技術(shù)指導(dǎo)原則》(以下簡(jiǎn)稱《指導(dǎo)原則》),闡述了何種情況下新藥上市前需要進(jìn)行藥物致癌試驗(yàn),以避免實(shí)驗(yàn)動(dòng)物資源、人力資源和物力資源的不必要使用。為了深入理解該《指導(dǎo)原則》,日前記者采訪了我國(guó)著名的藥物毒理學(xué)家、上海第二軍醫(yī)大學(xué)藥物安全性評(píng)價(jià)中心袁伯俊教授。他呼吁,有關(guān)人員應(yīng)認(rèn)真學(xué)習(xí)和掌握該《指導(dǎo)原則》,少觀望,早行動(dòng),逐步提高我國(guó)藥物致癌試驗(yàn)的理論和技術(shù)水平,保障臨床用藥安全。
避免臨床致癌風(fēng)險(xiǎn)
進(jìn)行致癌試驗(yàn)的目的是考察藥物在動(dòng)物體內(nèi)的潛在致癌作用,從而評(píng)價(jià)和預(yù)測(cè)其可能對(duì)人體造成的危害。目前,常規(guī)用于臨床前安全性評(píng)價(jià)的長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)、遺傳毒性試驗(yàn)、毒代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)和毒性機(jī)理研究的結(jié)果,不僅有助于判斷藥物是否需要進(jìn)行致癌試驗(yàn),而且對(duì)于解釋研究結(jié)果與人體安全性的相關(guān)性有重要作用。但在研究藥物的潛在致癌性時(shí),致癌試驗(yàn)比現(xiàn)有的上述毒性試驗(yàn)更有意義。
“其實(shí),早在十幾年前我國(guó)就開(kāi)始討論有關(guān)致癌試驗(yàn)的問(wèn)題了?!痹≌劦?,1999年的《新藥審批辦法》中就提出對(duì)下列新藥需報(bào)送致癌試驗(yàn)資料:新藥結(jié)構(gòu)或代謝產(chǎn)物與已知致癌物質(zhì)的結(jié)構(gòu)相似的;在長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)有細(xì)胞毒作用或?qū)δ承┡K器、組織細(xì)胞生長(zhǎng)有異常促進(jìn)作用的;致突變?cè)囼?yàn)結(jié)果為陽(yáng)性的。自2005以來(lái),我國(guó)《藥品注冊(cè)管理辦法》附件中規(guī)定,預(yù)期臨床連續(xù)用藥6個(gè)月以上(含6個(gè)月)或需經(jīng)常間歇使用的藥物應(yīng)進(jìn)行致癌試驗(yàn),并指出了進(jìn)行致癌試驗(yàn)的多個(gè)考慮因素。2007年1月,國(guó)家食品藥品監(jiān)管局藥品審評(píng)中心發(fā)布的《治療用生物制品非臨床安全性技術(shù)審評(píng)一般原則》中,也闡述了相關(guān)產(chǎn)品致癌試驗(yàn)的要求。
但是,在這次第一次以文件形式下發(fā)《指導(dǎo)原則》之前,我國(guó)一直沒(méi)有要求對(duì)藥物致癌試驗(yàn)強(qiáng)制執(zhí)行。袁伯俊分析說(shuō),其原因在于:一是以前我國(guó)的新藥研制以仿制為主,絕大多數(shù)都是國(guó)外已經(jīng)上市的品種,使得對(duì)其的關(guān)注度下降;二是致癌試驗(yàn)需要耗費(fèi)大量的財(cái)力、物力和時(shí)間(國(guó)外一二百萬(wàn)美金,國(guó)內(nèi)兩三百萬(wàn)人民幣,用500~600只大鼠,花費(fèi)兩年半到3年時(shí)間),而國(guó)內(nèi)藥企普遍規(guī)模小,不具備雄厚的經(jīng)濟(jì)實(shí)力和技術(shù)實(shí)力,因此,對(duì)致癌試驗(yàn)廠家能省則省。“可以說(shuō),目前幾乎沒(méi)有一家企業(yè)有新藥致癌試驗(yàn)的資料上報(bào)?!弊隽藥资晁幬锱R床前安全性評(píng)價(jià)研究的袁伯俊對(duì)此顯得頗有遺憾。
然而,現(xiàn)在情況逐漸有所改變:國(guó)內(nèi)的新藥研發(fā)由仿制向創(chuàng)新轉(zhuǎn)變,“創(chuàng)新”就意味著沒(méi)有國(guó)外的東西參考借鑒,必須自己完成;我國(guó)的經(jīng)濟(jì)實(shí)力、科技水平的提高也都成為客觀事實(shí),特別是實(shí)施GLP以后,硬件、軟件也有所改善,具備了進(jìn)行致癌試驗(yàn)的條件。此外,在沒(méi)有致癌試驗(yàn)資料不能獲得國(guó)內(nèi)批準(zhǔn)注冊(cè),以及少數(shù)新藥想進(jìn)入國(guó)外市場(chǎng),向國(guó)外申請(qǐng)注冊(cè)時(shí)也必須提供必要的致癌試驗(yàn)資料的大趨勢(shì)下,一些新藥研發(fā)者的觀念也在逐漸轉(zhuǎn)變,對(duì)藥物安全性評(píng)價(jià)的重視和理解更深刻,由原來(lái)的“怕做出毒性”,到現(xiàn)在的“怕做不出毒性來(lái)”。
致癌試驗(yàn)是藥物非臨床評(píng)價(jià)的重要內(nèi)容之一,雖不能和臨床發(fā)生腫瘤完全相符,但確實(shí)有很好的參考價(jià)值,進(jìn)行致癌評(píng)價(jià)的目的就是尋找潛在的致癌因素,權(quán)衡患者用藥的利益與風(fēng)險(xiǎn),保障用藥安全。袁伯俊說(shuō):這也體現(xiàn)了“以人為本”。
重點(diǎn)考慮全面分析
由于致癌試驗(yàn)要耗費(fèi)大量的時(shí)間和動(dòng)物資源,只有當(dāng)確實(shí)需要通過(guò)動(dòng)物長(zhǎng)期給藥研究評(píng)價(jià)人體中藥物暴露所致的潛在致癌性時(shí),才應(yīng)進(jìn)行致癌試驗(yàn)。那么,相關(guān)人員應(yīng)該如何按這一原則進(jìn)行致癌試驗(yàn),考慮的關(guān)鍵點(diǎn)在哪里?袁伯俊一一進(jìn)行了解析:
對(duì)于用藥周期,預(yù)期臨床用藥期至少連續(xù)6個(gè)月的藥物一般應(yīng)進(jìn)行致癌試驗(yàn)。大多數(shù)療程為3個(gè)月的藥物通常不會(huì)僅用到3個(gè)月,可能連續(xù)用藥達(dá)6個(gè)月。某些類(lèi)型的化合物可能不會(huì)連續(xù)用藥達(dá)6個(gè)月,但可能以間歇的方式重復(fù)使用。治療慢性和復(fù)發(fā)性疾病而需經(jīng)常間歇使用的藥物,一般也需進(jìn)行致癌試驗(yàn)。此外,《指導(dǎo)原則》中還規(guī)定:某些可能導(dǎo)致暴露時(shí)間延長(zhǎng)的釋藥系統(tǒng),也應(yīng)考慮進(jìn)行致癌試驗(yàn)。袁伯俊表示,不排除個(gè)別廠家為了逃避做致癌試驗(yàn)而采取縮短用藥周期的對(duì)策,比如將6個(gè)月的用藥周期變成5個(gè)月。他建議,對(duì)用藥周期的風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)具體分析,而且一定要征求臨床的同意。
應(yīng)考慮的潛在致癌因素也有很多,《指導(dǎo)原則》中就規(guī)定,包括:已有證據(jù)顯示此類(lèi)藥物具有與人類(lèi)相關(guān)的潛在致癌性;其構(gòu)效關(guān)系提示致癌的風(fēng)險(xiǎn);重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)中有癌前病變的證據(jù);導(dǎo)致局部組織反應(yīng)或其他病理生理變化的化合物或其代謝產(chǎn)物在組織內(nèi)長(zhǎng)期滯留。袁伯俊認(rèn)為,一定要認(rèn)真分析這些潛在的致癌因素,對(duì)大量的數(shù)據(jù)資料及特殊情況全面考慮。
進(jìn)行致癌試驗(yàn)的動(dòng)物,一般公認(rèn)用大鼠較好。因?yàn)槠浔尘百Y料清楚,臨床前安全性評(píng)價(jià)的急毒、長(zhǎng)毒、生殖毒性等也都是用大鼠開(kāi)展的,各試驗(yàn)結(jié)果之間能較好地互相印證。“現(xiàn)在,國(guó)外有國(guó)內(nèi)也在嘗試用轉(zhuǎn)基因動(dòng)物(P53和rasH2)做致癌試驗(yàn)的?!痹〗榻B說(shuō)。
對(duì)于試驗(yàn)劑量的確定,袁伯俊表示,可以參考ICH和國(guó)外如美國(guó)食品藥品管理局(FDA)和歐洲藥品管理局(EMEA)的相關(guān)指導(dǎo)原則,但都必須做必要的預(yù)試,并結(jié)合長(zhǎng)毒、生殖毒性、藥效、毒代和臨床劑量等的結(jié)果綜合考慮。他強(qiáng)調(diào),這需要研究者掌握大量的文獻(xiàn)資料并且有相當(dāng)?shù)膶?shí)踐經(jīng)驗(yàn),尤其是長(zhǎng)毒經(jīng)驗(yàn)。
給藥途徑是另一個(gè)考慮的關(guān)鍵點(diǎn)?!吨笇?dǎo)原則》中規(guī)定:動(dòng)物的給藥途徑應(yīng)盡可能與擬用的臨床途徑相一致。但袁伯俊解釋?zhuān)骸坝行┡R床能做到的在動(dòng)物上卻做不到,比如需要持續(xù)進(jìn)行兩年半的靜脈注射對(duì)動(dòng)物來(lái)說(shuō)簡(jiǎn)直是天方夜譚,這種情況下可考慮以肌肉注射、皮下注射等代替?!贝送?,還要考慮試驗(yàn)終點(diǎn)的選擇,一定要爭(zhēng)取有經(jīng)驗(yàn)的動(dòng)物病理學(xué)家來(lái)參與;要掌握流行病學(xué)的調(diào)查資料,看相關(guān)藥物有無(wú)臨床致癌性的報(bào)道;還要關(guān)注統(tǒng)計(jì)學(xué)的方法等等。
鑒于作用機(jī)制的研究對(duì)評(píng)價(jià)動(dòng)物出現(xiàn)的腫瘤與人體的相關(guān)性具有重要價(jià)值,在采訪中,袁伯俊特別強(qiáng)調(diào)了致癌作用機(jī)制探討的重要性,F(xiàn)DA就要求上報(bào)致癌作用機(jī)制研究。他舉例說(shuō),目前應(yīng)用廣泛的降脂藥阿托伐他汀,就曾在小鼠致癌試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)引起肝腫瘤,但后來(lái)研究其作用機(jī)制,弄清了是因?yàn)樵囼?yàn)小鼠中HMG-CoA還原酶的活性低,而人體則與小鼠不同——這種酶的活性高,所以肝腫瘤與人體的相關(guān)性不大,使得該藥在臨床得以廣泛應(yīng)用。
繼續(xù)探討細(xì)化要求
在日本,根據(jù)1990年《藥物毒性研究指導(dǎo)原則手冊(cè)》,如果臨床預(yù)期連續(xù)用藥6個(gè)月或更長(zhǎng)時(shí)間,則需要進(jìn)行致癌試驗(yàn)。盡管連續(xù)用藥少于6個(gè)月,如果存在潛在致癌性因素,也可能需要進(jìn)行致癌試驗(yàn)。在美國(guó),大多數(shù)藥物在廣泛應(yīng)用于人體之前,已進(jìn)行了動(dòng)物致癌試驗(yàn)。根據(jù)FDA要求,一般藥物使用3個(gè)月或更長(zhǎng)時(shí)間,需要進(jìn)行致癌試驗(yàn)。在歐洲,《歐共體藥品管理?xiàng)l例》規(guī)定了需要進(jìn)行致癌試驗(yàn)的情況,包括長(zhǎng)期應(yīng)用的藥物,即至少6個(gè)月的連續(xù)用藥,或頻繁的間歇性用藥以致總的暴露量與前者相似的藥物。
“我國(guó)這次發(fā)布的《指導(dǎo)原則》基本是借鑒并翻譯國(guó)外的,也結(jié)合國(guó)情進(jìn)行了一些調(diào)整,比如遺傳毒性的問(wèn)題因過(guò)于復(fù)雜就未被列入?!钡『粲酰瑖?guó)家應(yīng)繼續(xù)組織有關(guān)人員進(jìn)行研討,進(jìn)一步細(xì)化具體要求。比如《指導(dǎo)原則》中規(guī)定:“至少連續(xù)用6個(gè)月的藥物一般應(yīng)進(jìn)行致癌試驗(yàn)”,如果這樣許多中藥都將被納入,而目前可能還難以辦到。此外,對(duì)于一些更為復(fù)雜的技術(shù)要求,比如試驗(yàn)劑量的確定、終點(diǎn)選擇等,都應(yīng)該深入細(xì)化。而對(duì)于《指導(dǎo)原則》中的規(guī)定,他建議研究人員要靈活掌握,不能機(jī)械照搬。如內(nèi)源性物質(zhì)一般不要求進(jìn)行致癌試驗(yàn),但如果用藥時(shí)間長(zhǎng),結(jié)構(gòu)發(fā)生改變,人體暴露量遠(yuǎn)大于正常水平,則也應(yīng)評(píng)價(jià)致癌性。
《指導(dǎo)原則》下發(fā)后,有實(shí)力的企業(yè)對(duì)一些有前途的品種還是積極準(zhǔn)備開(kāi)展相關(guān)工作,但持觀望態(tài)度的企業(yè)也不在少數(shù)。袁伯俊希望“觀望者”能積極行動(dòng)起來(lái),與做長(zhǎng)毒、急毒、生殖毒性的研究人員,及臨床醫(yī)學(xué)、流行病學(xué)人員共同參與,認(rèn)真研究,逐步摸索。讓袁伯俊贊許的是,在《指導(dǎo)原則》中明確寫(xiě)道:“鼓勵(lì)注冊(cè)申請(qǐng)人就具體藥物是否需要進(jìn)行致癌試驗(yàn)及相關(guān)問(wèn)題與藥品審評(píng)中心進(jìn)行交流?!彼硎?,在制定方案、實(shí)施過(guò)程和總結(jié)報(bào)告撰寫(xiě)時(shí)召開(kāi)研討會(huì),集中大家智慧很有必要,這就叫“三個(gè)臭皮匠,頂?shù)蒙弦粋€(gè)諸葛亮”。
來(lái)源:中國(guó)醫(yī)藥報(bào) 作者:白毅
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