deltaFosB研究或可促進(jìn)韌性抗抑郁新藥物

　　科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了一種機(jī)制，它有助于解釋對壓力的韌性、對抑郁的易感性以及抗抑郁藥物如何工作。這些關(guān)于小鼠和人類大腦獎賞回路的新發(fā)現(xiàn)激發(fā)了對增加一種關(guān)鍵的基因調(diào)控因子deltaFosB的活動的化合物的高技術(shù)拖網(wǎng)搜索。

　　deltaFosB是神經(jīng)元內(nèi)部的一個分子主電源開關(guān)——稱為轉(zhuǎn)錄因子——它把多個基因打開和關(guān)閉，引發(fā)執(zhí)行細(xì)胞活動的蛋白質(zhì)的生產(chǎn)。

　　“我們發(fā)現(xiàn)，在獎賞回路的中心觸發(fā)deltaFosB對于韌性既充分又必要；它保護(hù)了小鼠在面臨長期社會壓力之后不會出現(xiàn)抑郁樣癥狀，”西奈山醫(yī)學(xué)院的醫(yī)學(xué)博士Eric Nestler解釋說。他領(lǐng)導(dǎo)著這個受到國立衛(wèi)生研究院心理健康研究所（NIMH）資助的研究組。

　　“抗抑郁藥物可以通過增加deltaFosB從而逆轉(zhuǎn)這種社會退縮綜合癥。此外，在患抑郁癥的人們的大腦中，deltaFosB被顯著耗盡。因此，誘導(dǎo)產(chǎn)生這種蛋白質(zhì)的是一種積極適應(yīng)，幫助我們應(yīng)對壓力，因此我們希望找到用藥物調(diào)節(jié)它的方法，”Nestler說。他也領(lǐng)導(dǎo)著這個正在進(jìn)行中的化合物篩選項目。

　　Nestler及其同事在2010年5月16日的《自然·神經(jīng)科學(xué)》網(wǎng)絡(luò)版上報告了激發(fā)這一篩選的發(fā)現(xiàn)。

　　“尋找促進(jìn)deltaFosB活動的小分子為開發(fā)一類新的促進(jìn)韌性的抑郁癥療法帶來了希望，” NIMH的所長Thomas R. Insel說?！案鶕?jù)2009美國復(fù)興與再投資法案而得到資助的這個項目是跟蹤來自嚙齒類動物實驗的線索并將其轉(zhuǎn)化成有潛力的臨床應(yīng)用的一個絕好的例子。”

　　DeltaFosB在稱為伏核的獎賞中心比大腦其它任何地方都更加活躍。長期濫用毒品或者甚至包括過多的食物、性或者鍛煉等天然獎賞可能逐漸誘導(dǎo)這種轉(zhuǎn)錄因子的濃度在這個獎賞中心增加。Nestler及其同事證明了deltaFosB的這種增加最終能夠?qū)е录?xì)胞持久的變化，從而增加了對此類刺激的獎賞應(yīng)答，劫持了一個人的獎賞回路也就是出現(xiàn)了成癮。

　　在小鼠和人類死后的大腦中進(jìn)行的這項新研究證實了同樣的獎賞回路在抑郁癥中通過壓力對deltaFosB的作用而同樣被破壞了雖然比濫用毒品的程度較輕。

　　抑郁癥患者常常缺乏體驗獎賞或愉悅的動機(jī)和能力而且抑郁癥和成癮常常相伴。這組科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，事實上，容易出現(xiàn)抑郁樣綜合征的小鼠表現(xiàn)出了對毒品濫用反應(yīng)的增強(qiáng)。

　　但是這種相似性到此為止。因為盡管deltaFosB的增加促進(jìn)了成癮，這組科學(xué)家確定了它也會對誘導(dǎo)產(chǎn)生抑郁的壓力起到保護(hù)作用。結(jié)果他們發(fā)現(xiàn)壓力在伏核的一些類型的細(xì)胞中觸發(fā)了這種轉(zhuǎn)錄因子，而這些細(xì)胞與毒品和天然獎賞所觸發(fā)的細(xì)胞不同（通過不同的受體類型起作用），這很可能導(dǎo)致了這些相反的效應(yīng)。

　　這組科學(xué)家用一種小鼠抑郁模型探索了deltaFosB的作用。正如抑郁癥患者通常會避免社會接觸，每天接觸到一只不同的占優(yōu)勢的小鼠的侵略行為達(dá)10天的小鼠也常常變得逃避社會；它們積極避免接觸其他小鼠，甚至在數(shù)周之后也是如此。

　　關(guān)于大腦獎賞中心的關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)包括：壓力誘導(dǎo)產(chǎn)生的deltaFosB 的量決定了對于出現(xiàn)抑郁樣行為的易感性或韌性。它抵消了把這種厭惡的體驗與所有小鼠關(guān)聯(lián)起來的強(qiáng)烈趨向?？挂钟羲幬锓魍∧孓D(zhuǎn)壓力誘導(dǎo)產(chǎn)生的抑郁樣綜合征必須要求誘導(dǎo)產(chǎn)生deltaFosB。長期與環(huán)境刺激隔離會減少deltaFosB的水平，增加對抑郁樣行為的易感性。

　　在deltaFosB調(diào)控的許多目標(biāo)基因中，一個制造AMPA受體蛋白質(zhì)的基因?qū)τ陧g性或者說保護(hù)小鼠不出現(xiàn)抑郁樣綜合征有關(guān)鍵作用。AMPA受體是神經(jīng)元的一種蛋白質(zhì)，當(dāng)它與化學(xué)信使谷氨酸結(jié)合的時候能促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞的活動。

　　由AMPA受體對谷氨酸敏感度的增加引發(fā)的神經(jīng)元活動的增加導(dǎo)致了對壓力誘導(dǎo)產(chǎn)生的抑郁樣綜合征易感性的增加。
deltaFosB的誘導(dǎo)產(chǎn)生讓神經(jīng)元平靜下來，并且通過抑制AMPA受體對谷氨酸的靈敏度從而防止產(chǎn)生抑郁癥。

　　抑郁癥患者死后的大腦組織含有的deltaFosB只有對照組的大約一半，這提示對抗抑郁藥物療法的反應(yīng)弱可能部分源于這種轉(zhuǎn)錄因子誘導(dǎo)產(chǎn)生較弱。

　　Nestler說，獎賞中心的deltaFosB減少有可能幫助解釋抑郁癥患者表現(xiàn)出的積極性和獎賞行為的削弱。增加deltaFosB看上去可以讓人在有壓力的情況下也能追求目標(biāo)導(dǎo)向的行為。

　　由復(fù)興法案的資金支持的尋找增加DeltaFosB的分子的高技術(shù)篩選可能帶來幫助人們開發(fā)應(yīng)對長期壓力的藥物。Nestler說，這些分子還有可能用于大腦成像的指示示蹤劑，通過反映deltaFosB的變化從而顯示抑郁癥患者的治療進(jìn)展。

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