進展期癌癥的靶向治療-細胞保護蛋白：叢生蛋白

　　UroToday.com報道：在2010年2月15日《臨床癌癥研究》中，英國哥倫比亞大學(xué)Martin Gleave率領(lǐng)的科研團隊報告了一種伴侶分子—叢生蛋白（GLU）和熱休克蛋白27（HSP27）可成為癌癥治療的靶點。通常，伴侶分子，包括熱體克蛋白都有保護細胞免受應(yīng)激引起的蛋白質(zhì)損害，并且能充當遺傳緩沖器。因為伴侶分子在細胞應(yīng)激、信號和轉(zhuǎn)錄調(diào)控網(wǎng)絡(luò)方面有很多作用，而這些作用與癌癥的演進和對治療的抵抗有關(guān)，所以選擇伴侶分子為靶點成為一種合理的治療策略。

　　CLU和HSP-27對治療的抵抗性有正調(diào)節(jié)作用，而且能夠抑制治療導(dǎo)致的細胞死亡。分泌型GLU（sCLU）即睪酮抑制前列腺信息2系應(yīng)激誘導(dǎo)產(chǎn)生的伴侶分子，也具有多種功能。sCLU在人類多數(shù)組織和體液中均有表達。CLU基因是一單拷貝基因，位于染色體8p21-p12處，編碼兩種分泌亞型sCLU-1和sCLU-2。雖然sCLU有細胞保護和抗凋亡作用，但凋亡前的剪接變異體也已被發(fā)現(xiàn)。sCLU的細胞保護作用能夠抵抗性激素撤退、放射性損傷、細胞毒化療方法和生物制劑所誘導(dǎo)的凋亡。據(jù)信sCLU功能像小的熱休克蛋白和伴侶分子，并且能夠在細胞應(yīng)激狀態(tài)下使蛋白質(zhì)構(gòu)象穩(wěn)定。sCLU與應(yīng)激細胞表面受體結(jié)合，抑制前凋亡信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)。它也能在NF-КB核內(nèi)轉(zhuǎn)活增加的情況下壓制NF-КB調(diào)控的基因表達，從而促進前列腺癌細胞的生存。

　　人類LNCaP前列腺癌細胞經(jīng)雄激素剝奪治療或化療后， sCLU的過表達導(dǎo)致了癌的演進，提示sCLU作為一種抗凋亡基因，其表達能被治療壓力上調(diào)，并且引起治療抵抗。

　　sCLU本身并不是藥物的適宜靶點，故針對它的治療必須在mRNA水平上進行。作者以CLU的第二外顯子（組織內(nèi)半衰期為7天）翻譯起始點為靶點，合成了一段反義寡核甘酸（OGX-011或庫司替森）。在針對前列腺癌、乳腺癌、肺癌、腎癌和其他癌癥的預(yù)臨床實驗中，庫司替森通過抑制sCLU的表達、增高凋亡率而使化療、放療和雄激素剝奪療法的效能改善。超過300名患者在一期和二期臨床試驗中使用了庫司替森。最佳靜脈用藥量為640mg，通過在前列腺癌根治術(shù)前使用，證實此藥靶向性較好，可使凋亡指數(shù)由7.1 %提升到 21.2%。第二期臨床試驗準備以去勢抵抗性前列腺癌（CRPC）為觀察對象。81名初次接受化療的CRPC患者被予以多西紫杉醇或多西紫杉醇聯(lián)合庫司替森治療。聯(lián)合療法中sCLU下降率為18%，而多西紫杉醇療法的下降率只有8%。聯(lián)合療法的總存活數(shù)中位數(shù)為23.8個月，而多西紫杉醇療法此數(shù)值為16.9個月。

　　在另一項針對多西紫杉醇治療后復(fù)發(fā)的CRPC患者的二期臨床試驗中，無論多西紫杉醇還是鹽酸米托蒽醌在聯(lián)用庫司替森后均使PSA下降率超過30%（多西紫杉醇－庫司替森療法為55%，鹽酸米托蒽醌－庫司替森療法為32%），提示庫司替森在治療耐藥型CRPC的方面發(fā)揮了關(guān)鍵作用。以HSP-27為靶點的反義寡核甘酸正處于第二期臨床試驗中。

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