近日,國(guó)際學(xué)術(shù)期刊Journal of Biological Chemistry發(fā)表了生化與細(xì)胞所李林研究組有關(guān)經(jīng)典Wnt信號(hào)途徑調(diào)節(jié)的最新的研究成果。這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)TAB2在TAK1-NLK途徑中起著兩個(gè)激酶間腳手架蛋白質(zhì)的作用,介導(dǎo)了TAK1對(duì)NLK的激活,繼而抑制經(jīng)典Wnt信號(hào)途徑。
經(jīng)典Wnt信號(hào)途徑在生物體的胚胎發(fā)育和一些疾病發(fā)生的過(guò)程中都發(fā)揮了十分重要的作用。經(jīng)典Wnt信號(hào)通過(guò)調(diào)節(jié)β-catenin-LEF1TCFs轉(zhuǎn)錄復(fù)合物的形成而影響下游基因的表達(dá)變化,因此發(fā)揮各種生物學(xué)功能。而經(jīng)典Wnt信號(hào)途徑也受到多種分子和信號(hào)途徑的調(diào)節(jié)。其中TAK1-NLK非典型MAPK激酶途徑就是通過(guò)抑制β-catenin-LEF1TCFs轉(zhuǎn)錄復(fù)合物的功能而影響Wnt信號(hào)途徑在細(xì)胞分化和發(fā)育等中的功能。TAK1和NLK分別為MAPK途徑家族的MAPKKK和MAPK分子,到目前為止,對(duì)于TAK1-NLK途徑中的激酶間信號(hào)的傳遞方式還不清楚。盡管TAK1能夠激活NLK分子的激酶活性,但是TAK1和NLK之間并沒(méi)有直接的相互作用,暗示TAK1與NLK分子間的信號(hào)傳遞可能依賴(lài)第三分子的幫助。
李林研究組李勐博士等人研究發(fā)現(xiàn),TAK1的一個(gè)結(jié)合蛋白質(zhì)“TAB2”能夠直接并特異性地結(jié)合NLK。TAB2結(jié)合NLK的區(qū)間處于TAB2分子的中間區(qū)域,而利用其C端區(qū)域結(jié)合TAK1分子。通過(guò)這樣的結(jié)合方式,TAB2可以作為腳手架蛋白質(zhì)與TAK1和NLK形成復(fù)合物,引起TAK1和NLK之間的一種間接的相互作用。TAB2通過(guò)介導(dǎo)這兩種蛋白激酶的相互作用而促進(jìn)了TAK1對(duì)NLK的激活,并導(dǎo)致NLK底物L(fēng)EF1TCFs分子的磷酸化而抑制其轉(zhuǎn)錄活性。因此TAB2作為腳手架蛋白質(zhì)參與了TAK1-NLK激酶途徑的信號(hào)傳遞,對(duì)經(jīng)典Wnt信號(hào)發(fā)揮抑制作用。重要的是,當(dāng)突變TAB2導(dǎo)致降低TAB2與NLK的結(jié)合后,上述TAB2對(duì)TAK1-NLK途徑的促進(jìn)作用及對(duì)經(jīng)典Wnt信號(hào)途徑的抑制功能都大大削弱。這個(gè)研究充分的證明了TAB2作為腳手架蛋白質(zhì)在TAK1-NLK途徑抑制經(jīng)典Wnt信號(hào)途徑中的功能。在此基礎(chǔ)之上,他們還看到經(jīng)典Wnt信號(hào)也可以隨著刺激時(shí)間的增長(zhǎng)而增強(qiáng)細(xì)胞內(nèi)TAK1-TAB2-NLK復(fù)合物的形成,暗示經(jīng)典Wnt信號(hào)途徑在引起自身信號(hào)激活的同時(shí)可能激活TAK1-NLK途徑,用這種方式來(lái)抑制過(guò)度激活的信號(hào)而達(dá)到反饋抑制調(diào)節(jié)的功能。
綜上所述,這些發(fā)現(xiàn)揭示了TAB2作為腳手架蛋白質(zhì)在TAK1-NLK途徑中的功能,發(fā)現(xiàn)了TAK1對(duì)NLK激活過(guò)程中的分子機(jī)制,并增進(jìn)了對(duì)經(jīng)典Wnt信號(hào)途徑的信號(hào)激活和調(diào)節(jié)方式的理解。
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