抑制GDS生物合成可有效治療骨質(zhì)疏松

　　目前幾乎所有治療骨質(zhì)疏松癥的藥物都是通過(guò)抑制骨骼的再吸收來(lái)產(chǎn)生療效，而能夠長(zhǎng)期安全增加骨骼生長(zhǎng)的新藥物對(duì)于這種疾病的治療和預(yù)防將產(chǎn)生重要影響。如今，美國(guó)科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，專(zhuān)門(mén)抑制腸源性血清素（GDS）的生物合成能夠在嚙齒動(dòng)物中增加骨骼生成，并預(yù)防或逆轉(zhuǎn)骨質(zhì)疏松癥。

　　骨質(zhì)疏松癥以骨密度和強(qiáng)度的減少為特征，從而導(dǎo)致骨折危險(xiǎn)的增加。隨著雌激素水平減少引發(fā)的骨代謝中的不平衡——由破骨細(xì)胞和造骨細(xì)胞調(diào)節(jié)，骨質(zhì)疏松癥在絕經(jīng)后的婦女中最為普遍。由于腸源性血清素是一種造骨細(xì)胞增殖和骨骼生長(zhǎng)的有效抑制劑，因此美國(guó)紐約市哥倫比亞大學(xué)的Patricia Ducy和VijayK Yadav提出，阻礙腸源性血清素的生物合成可以作為骨質(zhì)疏松癥的一種新的治療策略。

　　為了驗(yàn)證這一假設(shè)，研究人員使用了LPS33401——作為1型色氨酸羥化酶（TPH1）的一種小分子抑制劑，它是腸源性血清素生物合成中的初始酶，目前正在腸易激綜合征的臨床試驗(yàn)中被用來(lái)進(jìn)行研究。首先，研究人員利用TPH1表達(dá)細(xì)胞證實(shí)了LPS33401抑制腸源性血清素生成的能力，他們同時(shí)發(fā)現(xiàn)，用LPS33401喂養(yǎng)了3天的小鼠的血清素濃度表現(xiàn)出了一種取決于劑量的減少。此外，通過(guò)分析酶的晶體結(jié)構(gòu)以及建立三維模型，他們發(fā)現(xiàn)LPS33401通過(guò)與催化位點(diǎn)附近的兩種關(guān)鍵殘基——Tyr235和PHe241——相互作用而能夠部分抑制TPH1的活性。

　　這種化合物隨后在切除卵巢的小鼠中——這為研究絕經(jīng)后婦女的骨質(zhì)疏松癥發(fā)病提供了一個(gè)模型——進(jìn)行了評(píng)估。結(jié)果顯示，對(duì)照組小鼠患上了骨質(zhì)疏松癥，而在28天里每天喂食LPS33401的小鼠的骨生成參數(shù)則表現(xiàn)出了一個(gè)很大的提高，從而形成了更高的骨質(zhì)量。此外，這種化合物減緩了在卵巢切除后2周或6周未經(jīng)治療的小鼠所患的骨質(zhì)疏松癥。

　　研究人員隨后將LPS33401與甲狀旁腺素（PTH）進(jìn)行了比較，后者是目前唯一具有刺激骨生成并逆轉(zhuǎn)骨質(zhì)疏松癥能力的治療藥物。然而，PTH必須每天注射，并且只能使用兩年。切除卵巢的小鼠在3周或12周后患上了嚴(yán)重的骨質(zhì)疏松癥，研究人員隨后在4周的時(shí)間里讓它們口服LPS33401，或注射PTH。與PTH一樣，LPS33401也能夠完全緩解骨質(zhì)減少，增加造骨細(xì)胞的數(shù)量以及骨骼生長(zhǎng)速度。LPS33401還能夠增加承重長(zhǎng)骨的質(zhì)量，但并沒(méi)有像PTH那樣有效——盡管其骨含量、結(jié)構(gòu)和質(zhì)量也得到了同樣的恢復(fù)。研究人員在最近出版的《自然—醫(yī)學(xué)》雜志上報(bào)告了這一研究成果。

　　重要的是，LPS33401在這些實(shí)驗(yàn)中不會(huì)影響大腦血清素的含量——這對(duì)于源自大腦的血清素以及腸源性血清素反向影響骨骼形成是至關(guān)重要的，同時(shí)還不會(huì)對(duì)胃腸道或止血產(chǎn)生任何不利的副作用。因此研究人員認(rèn)為，腸源性血清素合成的抑制劑具有成為一種治療骨質(zhì)疏松癥的合成代謝藥物的潛力。

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