全球藥物研發(fā)領(lǐng)域的七大新潮

　　近年來(lái)，我國(guó)創(chuàng)新藥研發(fā)能力大幅提升，但大多數(shù)創(chuàng)新藥研發(fā)企業(yè)尚處在“跟著國(guó)外走”的狀態(tài)，致力于選擇有潛力的靶點(diǎn)做Me-Too藥物。本文重點(diǎn)介紹近年來(lái)國(guó)外的一些新藥研發(fā)新思路、新方法，供國(guó)內(nèi)企業(yè)參考。

　　人工智能技術(shù)的應(yīng)用

　　引入人工智能（AI）技術(shù)或許是2018年以來(lái)創(chuàng)新藥研發(fā)領(lǐng)域最大的變化。2018年9月，諾和諾德宣布裁減研發(fā)人員，重組研發(fā)模式，并引入AI技術(shù)。事實(shí)上，諾和諾德并非第一家運(yùn)用AI技術(shù)進(jìn)行新藥研發(fā)的公司。

　　Atomwise是第一家使用深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)“Deep neural networks”進(jìn)行藥物結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)的公司，目前該公司已經(jīng)獲得4500萬(wàn)美元的融資，以發(fā)展AI驅(qū)動(dòng)藥物設(shè)計(jì)的技術(shù)。該公司是計(jì)算機(jī)篩選藥物的集大成者，通過(guò)其AtomNet平臺(tái)，每天可同時(shí)對(duì)1000萬(wàn)個(gè)分子進(jìn)行監(jiān)控，并預(yù)測(cè)它們的活性、毒性和不良反應(yīng)等。截至目前，Atomwise已經(jīng)擁有50多個(gè)分子發(fā)現(xiàn)程序，可基于AI技術(shù)進(jìn)一步改良，并與默沙東、艾伯維等制藥公司合作，還與哈佛大學(xué)、杜克大學(xué)等知名大學(xué)達(dá)成了合作協(xié)議。

　　除了Atomwise，Sirenas、Insilico Medicine、Datavant、Verge Genomics、Engine Biosciences、XtalPi、Owkin和E-Therapeutics等都是AI技術(shù)驅(qū)動(dòng)藥物設(shè)計(jì)與篩選的新銳，并已引起制藥巨頭的關(guān)注，其中，Sirenas已經(jīng)與百時(shí)美施貴寶達(dá)成了戰(zhàn)略合作。

　　小分子藥物探索范圍大幅擴(kuò)大

　　有人認(rèn)為小分子化學(xué)藥物已經(jīng)日薄西山，其實(shí)相反，人們對(duì)小分子化學(xué)藥物的認(rèn)識(shí)才剛剛開(kāi)始。一方面，簡(jiǎn)單的碳原子通過(guò)復(fù)雜的組合，可以形成數(shù)百億計(jì)的新有機(jī)分子，而目前上市的新分子化學(xué)實(shí)體只有幾千個(gè)；另一方面，人們對(duì)已知分子的認(rèn)識(shí)也只是基于某一個(gè)或某幾個(gè)靶點(diǎn)，隨著人們對(duì)靶點(diǎn)和疾病信息通路認(rèn)識(shí)的逐漸系統(tǒng)化，對(duì)已知分子的重新定位意義重大。近年來(lái)，篩選技術(shù)的不斷進(jìn)步和AI技術(shù)的應(yīng)用，正推動(dòng)小分子化學(xué)藥物研究突破瓶頸，向更寬、更深的方向發(fā)展。

　　截至目前，國(guó)外已經(jīng)有企業(yè)在著手發(fā)展這些技術(shù)，通過(guò)打造強(qiáng)大的數(shù)據(jù)庫(kù)，收集盡量多的分子，以實(shí)現(xiàn)藥物的廣義篩選和大規(guī)模篩選。比如GDB-17數(shù)據(jù)庫(kù)、ZINK數(shù)據(jù)庫(kù)、REadily AvailabLe數(shù)據(jù)庫(kù)和EnamineStore數(shù)據(jù)庫(kù)等，這些數(shù)據(jù)庫(kù)已收錄數(shù)億計(jì)的分子，在AI技術(shù)的幫助下，可實(shí)現(xiàn)分子與靶點(diǎn)自動(dòng)匹配和定位。

　　RNA（核糖核酸）藥物

　　以前，RNA藥物領(lǐng)域研究一直都不溫不火。事實(shí)上，RNA在蛋白表達(dá)中起著至關(guān)重要的作用，通過(guò)合成一些短鏈的RNA可以干擾基因的表達(dá)，彌補(bǔ)部分基因的缺失或矯正不正?；虻谋磉_(dá)。隨著近年來(lái)幾個(gè)RNA或RNAi藥物相繼獲批上市，RNA藥物逐漸受到關(guān)注。截至目前，至少有十幾家公司有專(zhuān)門(mén)的RNA藥物研究計(jì)劃，包括默沙東、諾華、賽諾菲和輝瑞等大型制藥公司，以及Arrakis Therapeutics和Expansion Therapeutics等生物技術(shù)初創(chuàng)公司。

　　新型抗生素研發(fā)

　　長(zhǎng)期以來(lái)，抗生素的研發(fā)沒(méi)有實(shí)質(zhì)性的突破。然而近年來(lái)的“超級(jí)細(xì)菌”事件，使各國(guó)政府開(kāi)始鼓勵(lì)新型抗生素的研發(fā)?？股仡I(lǐng)域令人興奮的突破之一是，美國(guó)東北大學(xué)抗菌發(fā)現(xiàn)中心主任Kim Lewis及其團(tuán)隊(duì)于2015年發(fā)現(xiàn)了Teixobactin及其類(lèi)似物。這種強(qiáng)大的新抗生素被認(rèn)為有抵抗“超級(jí)細(xì)菌”的潛力。2018年，林肯大學(xué)的研究人員成功合成了Teixobactin，抗生素研發(fā)又向前邁出了重要一步。

　　截至目前，Teixobactin及其部分衍生物已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)，部分制藥企業(yè)加入了這一領(lǐng)域的競(jìng)賽。

　　現(xiàn)代表型藥物篩選

　　表型藥物篩選是基于生物體表型的藥物篩選方法，傳統(tǒng)表型藥物篩選是在動(dòng)物疾病模型上篩選能夠改變表型的化合物，再深入探索化合物發(fā)揮藥理作用的靶點(diǎn)及作用機(jī)制。

　　近年來(lái)，表型藥物篩選重新受到廣泛重視，并被賦予了新的內(nèi)涵，形成了現(xiàn)代表型藥物篩選?，F(xiàn)代表型藥物篩選可涉及更多、更復(fù)雜的生理和病理過(guò)程，研究?jī)?nèi)容深入到細(xì)胞水平，通過(guò)細(xì)胞水平的表型變化來(lái)發(fā)現(xiàn)新型藥物。

　　2011年，David Swinney和Jason Anthony發(fā)表的一篇文章表示，對(duì)1999~2008年上市藥物的發(fā)現(xiàn)方法進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，大部分First-in-class藥物(28個(gè)中的17個(gè))在發(fā)現(xiàn)過(guò)程中都采用了現(xiàn)代藥物表型篩選。這一有影響力的分析引發(fā)了自2011年以來(lái)表型藥物篩選的范式復(fù)興。

　　諾華公司的科學(xué)家對(duì)這一現(xiàn)象進(jìn)行分析后得出結(jié)論：雖然制藥研究組織在表型方法方面遇到了相當(dāng)大的挑戰(zhàn)，但在過(guò)去5年時(shí)間里，基于傳統(tǒng)靶點(diǎn)篩選出的藥物數(shù)量正在減少，而采用表型藥物篩選出的藥物數(shù)量卻在進(jìn)一步增加。

　　數(shù)字化器官

　　2017年，美國(guó)FDA批準(zhǔn)了大冢制藥的數(shù)字化藥物阿立哌唑，該藥物中含有一顆芯片，可實(shí)時(shí)監(jiān)控藥物在患者體內(nèi)的處置過(guò)程。這是一個(gè)數(shù)字化醫(yī)療的典型案例。除了數(shù)字化制劑，國(guó)外一些制藥企業(yè)已經(jīng)著手探索數(shù)字化器官，以輔助藥物篩選。

　　活細(xì)胞內(nèi)襯的微芯片不但可以徹底改變藥物的研發(fā)方式，而且對(duì)疾病的建模和個(gè)性化醫(yī)療都有幫助。這種植入細(xì)胞的微芯片被稱(chēng)為“organ-on-a-chip”的藥物篩選模式，可以為科學(xué)家提供實(shí)時(shí)數(shù)據(jù)，有效彌補(bǔ)了動(dòng)物篩選藥物的不足。但這種過(guò)于理論化的高科技仍然面臨著實(shí)用性的問(wèn)題。

　　生物打印技術(shù)

　　生物打印技術(shù)是一種類(lèi)似3D打印的技術(shù)，但打印出來(lái)的是有生命的器官。

　　很多疾病通過(guò)器官移植就能夠得到救治，然而目前人體器官并不能像零件一樣批量生產(chǎn)，生物打印技術(shù)有望讓這一愿望成為可能。不但如此，生物打印的器官還有望促進(jìn)藥物研發(fā)，讓藥物篩選變得簡(jiǎn)單化。

　　Cellink是世界上首批能夠提供3D打印生物聚合物的公司之一，Cellink已經(jīng)與法國(guó)醫(yī)療技術(shù)公司CTI Biotech達(dá)成合作，專(zhuān)門(mén)生產(chǎn)癌癥組織，以推進(jìn)癌癥研究，加快抗癌藥物研發(fā)。除了Cellink，OxSyBio也在積極探索生物打印技術(shù)，目前該公司已經(jīng)完成1000萬(wàn)英鎊的A輪融資。（魏利軍）

　　轉(zhuǎn)自：中國(guó)醫(yī)藥報(bào)

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